先天性心臟病相關綜合征的遺傳學研究

摘 要：先天性心臟病(congenital heart disease，CHD)是兒科常見的疾病，現已發現約有300多種臨床綜合征伴有CHD。對Alagille綜合征、CHARGE聯合征、Holt-Oram綜合征、Noonan綜合征、Turner綜合征、VACTERL聯合征、Williams綜合征、22q11缺失綜合征和13、18、21三體綜合征與CHD相關流行病學、臨床表型、遺傳病因和診斷及其再發風險進行了綜述，為產前和產后臨床診斷，了解疾病預后和再發概率提供資料。

關鍵詞：先天性心臟病；綜合征；突變；缺失；再發風險

中圖分類號：Q987．1

文獻標識碼：A

文章編號：1007-7847(2006)02-O095-04

CHD是胎兒時期心臟及大血管發育異常而致的先天畸形，是小兒最常見的心臟病，發病率在活產嬰兒中為4‰—8‰，若包括出生前即死亡的胎兒，發生率更高。據統計大約有315種臨床綜合征伴有CHD，對這些CHD相關綜合征的臨床和遺傳信息的研究已引起國內外學者的高度重視，現將臨床較常見的A1agille綜合征、CHARCE聯合征、H01t-Oram綜合征、Noonan綜合征、Turner綜合征、VACTERL聯合征、Williams綜合征、22q11缺失綜合征、13、18和21三體綜合征的流行病學、臨床表型、遺傳病因和診斷及其再發風險作一綜述。

1 Alagille綜合征

Alagille綜合征典型表型為：特殊面容、膽汁淤積、椎骨、眼和心臟畸形．活產嬰兒發病率1／70000~1／100000，若包括新生兒肝病患者，發病率更高。90％的患者心血管畸形，最常見的為非進行性肺動脈分支狹窄(PABS)，其他有法洛四聯癥，肺動脈瓣狹窄和主動脈縮窄。多數心臟異常血流動力學改變無顯著差異，伴法洛四聯癥時心臟異常嚴重。Alagille綜合征為常染色體顯性遺傳病，外顯率94％，表型多變。致病原因為JAGI基因(位于20pil．2)突變或缺失，JAGI是一種細胞表面蛋白，參與細胞信號系統和細胞死亡。JAGI序列檢測發現50％-60％患者存在JAGI突變，熒光原位雜交(FISH)檢測約5％—7％患者有JAGI基因缺失，JAGI基因單倍缺失致Alagille綜合征，而雙倍缺失則致死。若父母有突變或缺失，可通過絨毛活檢(CVS)或羊膜腔穿刺進行快速的產前診斷。但同一家族，具有相同基因型的患者，輕癥者其生活質量及壽命均不受影響，重癥者常伴嚴重并發癥，故產前診斷的基因型并不能預測臨床表現及受累胎兒的并發癥。新生兒期出現CHD和延時性黃疸，需考慮此征。治療包括肝功能和心血管疾病監護和綜合治療，肝病的嚴重程度影響預后。死亡率為10％—20％，死因主要是肝和心臟疾病。無陽性家族史家庭再發風險低，若父母一方為患者，再現風險率50％。

2 CHARGE聯合征

臨床表型為：缺損(79％)、心臟病(85％)、后鼻孔閉鎖(57％)、生長發育遲緩(100％)、生殖器發育不全(34％)和耳畸形(91％)。還可有其它癥狀如：腎畸形、面裂和食道閉鎖等。本征發病率不確定，心臟畸形常見于右邊畸形，有法洛四聯癥，右心室雙出口，肺動脈瓣狹窄，房間隔缺損(VSDs)和完全房室隔缺損(cAVSDs)。CHARGE多為散發性，但也有家系報道，CHARGE的發生與父齡有關，支持遺傳因素的病因學作用。目前尚不能準確產前檢測，只能通過超聲識別胎兒心臟、腎臟、胃腸道等畸形。新生兒期有包括后鼻孔閉鎖在內的3個典型特征時即可確診，患兒常在圍產期死亡，特別是男性患兒，但死因并不一定是嚴重的心臟病。再發風險低，為2％～3％。

3 Holt，Oram綜合征(HOS)

HOS的表型為心臟畸形合并上肢畸形，常見拇指畸形，女性比男性嚴重，同一家族表型嚴重度也不一樣，上肢異常很輕微的患者，需X光片才能辨認，發病率1／100000。85％—95％的患者心血管畸形，以房間隔缺損(ASDs)(58％)和VSDs(28％)最常見，40％患者傳導缺陷，包括PR間期延長，竇性心動過緩，房室結合性早博，心房顫動和完全心傳導阻滯等。很多心臟畸形與此征相關，如肺靜脈引流異常，法洛四聯癥和主動脈干。上肢畸形的嚴重度可能與心臟的損傷度相關。HOS為常染色體顯性遺傳，外顯率100％，表型多變．致病基因TBX5(定位12q2)的無義突變導致上肢和心臟同時畸形，錯義突變導致其它表型，30％～40％的患者存在TBX5突變。不能作準確的產前診斷，新生兒有嚴重上肢畸形伴心臟異常即可確診，臨床常易漏診。患者及雙親應作體格檢查、前臂和手的X—線照片，ECG和超聲心動圖等全面檢查。再發風險率50％。

4 Noonall綜合征(NS)

NS表型為特殊面容，身材矮小，蹼頸和心臟異常，發育遲緩的程度不一，其中10％—15％患者需特殊教育，在活產嬰兒中發病率1／1000—1／2500，男女均可發病，癥狀較輕者可能漏診。80％的患者心臟畸形，肺動脈瓣狹窄占70％—80％，其它畸形有肺動脈瓣上狹窄，PABS、ASDs、部分AVSDs、VSDs、法洛四聯癥和主動脈縮窄等。20％—30％的患者為心肌病，心肌病可以從輕微的局部性室間隔肥大到明顯致死的嚴重肥大性心肌病。NS為常染色體顯性遺傳病，也有常染色體隱性遺傳的家系報道，約一半(45％)為PTPNll基因(定位12q24)突變，家族性病例基因突變率高于散發性病例(分別為59％和37％)。肺動脈瓣狹窄患者常有PTPNll基因突變，而心肌病患者卻無。當家族中先證者有基因突變時，可通過CVS或羊膜腔穿刺進行產前診斷，若無家族史，可作超聲檢查，如頸部是否有增厚的半透明帶，胸腔積液和全身性水腫或羊水增多，并結合染色體核型分析綜合判斷。心臟畸形是進行性的。僅27％的心臟畸形可以在妊娠后期檢測出來。新生兒期，除非心臟異常嚴重，伴有明顯的肺動脈瓣狹窄，或嚴重的心肌病，否則難以診斷。30％—75％的患者患病基因由父母遺傳，母系遺傳高出父系遺傳3倍，后代再發風險率50％，若沒有陽性家族史，再發風險低。

5 Turner綜合征(TS)

TS表型有：身材矮小、蹼頸、腎臟畸形、先天性淋巴水腫、卵巢發育不全和心臟異常。其中有些表型青春期后才表現出來。發病率在胎兒中為1％—2％，但90％～95％的TS胎兒不能存活，故在活產女嬰中發病率為1／2500。35％的患者心臟異常，以左心為主，主要為二尖瓣(30％)和主動脈狹窄(10％)和心臟發育不良，也可伴肺靜脈引流，血管壁平滑肌和彈性纖維數量減少，5％～10％主動脈根擴張的患者以后將有主動脈根剝離。TS有多種核型，45、XO核型中，X染色體60％—80％來源于母親，致病原因是減數分裂中X染色體不分離。由于X染色體可隨機失活，此核型癥狀較輕。嵌合體核型是由于受精卵有絲分裂錯誤所致，嵌合體癥狀較輕，胎兒水腫發生率不高。X染色體易位和重排核型的患者，X染色體異常失活，所致表型較嚴重。45、X／46、XY的核型者有患性腺胚細胞瘤的風險。染色體核型與CHD有對應關系，38％的XO核型患者有心臟異常，主要為主動脈瓣異常和主動脈狹窄，具結構異常的X染色體核型患者無心臟病。可以通過CVS或羊膜腔穿刺作產前核型分析確診。超聲檢查有助于篩選TS，妊娠期頭3個月胎兒頸背部有加厚的半透明帶，水囊狀淋巴管瘤或水腫，妊娠中期3個月，胎兒的典型表現為具有一個很大的分為小腔的水囊狀淋巴管瘤。心臟掃描可識別許多嚴重的左心異常，90％TS胎兒心臟小，心肌明顯發育不全，這些與胎兒高死亡率有關。但不能確定心肌發育不全對于淋巴阻塞的主次性。新生兒期識別TS較困難，容易漏診，當女嬰左心異常或淋巴水腫時應考慮TS，作染色體分析確診。如果母親不是結構重排的X染色體的攜帶者，則再發風險低，不必作浸入性產前診斷。

6 VACTERL聯合征

VACTERL聯合征表型為：椎骨缺損，肛門直腸畸形，心臟畸形，氣管—食管瘺伴食管閉鎖，腎臟和上肢畸形。發生率為1／5500。73％的患者心臟異常，有ASD、VSD、右心室雙出口、法氏四聯征和右位心等，常為散發性。最近小鼠的gli基因分析表明：表型相似的VACTERL聯合征由基因突變所致，突變導致胚胎發生時信號缺陷。現還不能作精確的產前檢測。若超聲證實胎兒有椎骨異常，胃缺失和心臟異常伴有(或無)羊水過多則應考慮此征。新生兒期診斷較困難，有至少3個特征時即可確診，再發風險為2％～3％，很少有家系報道，曾有母子同患VACTERL聯合征的報道。

7 Wmiams綜合征(WS)

WS表型多樣，面容特殊，個性和認知特殊，具嬰兒特發性高鈣血癥和心臟異常，發生率1／10 000．80％～90％的患者心臟異常，主動脈瓣上狹窄占75％，一般是局限性的瓣上狹窄型，更多是彌漫性的主動脈發育不良型，這兩種類型趨于進行性，狹窄之處可阻塞冠狀動脈，引起猝死。25％為肺動脈瓣上狹窄和PABS，二者趨于退化性。WS為常染色體顯性遺傳，由位于7q11．2處ELN基因及附近多個基因缺失致病。在WS關鍵區域已識別很多基因，并已知某些基因與WS表型的關系，如ELN基因缺失導致血管改變、部分面部特征，LIMKl基因與認知發育相關。WS表型的多樣性可能歸因于缺失片斷的大小和基因的不同。WS可由FISH和PCR等方法診斷，檢出率99％。可通過CVS或羊水細胞作產前基因檢測。新生兒期診斷較困難，體征隨著年齡增長而變化。雖很少發生高鈣血癥，但有這種可能性。如果雙親之一為患者則再發風險為50％，若雙親正常則再發風險小于5％。

8 22q11缺失綜合征

22q11缺失綜合征表型有心臟畸形、特殊面容、腭裂、胸腺發育不全和低鈣血癥，或認知和交流障礙和發育遲滯。一些晚年精神病患者，部分精神分裂征患者也伴隨有22q11缺失。此征包括DiGeorges綜合征，Shprintzen或Velocardiofacial綜合征和VSDs。活產嬰兒中發生率1／4 000，表型的嚴重程度多變。85％的患者心臟畸形，以VSDs最典型，20％有法洛四聯癥(包括肺動脈瓣缺如綜合征)，其它有PAVSDs、永存動脈干、主動脈弓離斷，右位主動脈弓等，也有單獨的ASDs和VSDs。當有22q11缺失時，永存動脈干患者瓣膜發育更加不良，PAVSDs患者，肺動脈發育不全更加嚴重，主肺動脈與動脈之間的交通更加頻繁，這可能是有22q11缺失的PAVSDs患者5年存活率(36％)低于無22q11缺失的PAVSDs患者5年存活率(90％)的原因。94％的患者微缺失是新突變的，主要是母源性的22q11微缺失，缺失長度大多為3Mb，可用FISH檢測，少數為很小的遠端缺失。缺失區域含TBXl基因和VEGF基因，TBXl基因的單倍缺失與大多數的表型相關；VEGF是一個與心血管疾病風險相關的重要的修飾基因。應用CVS或羊水通過FISH可以作產前診斷。無陽性家族史的胎兒，若有結構性CHD，可通過FISH作產前診斷。當新生兒有CHD，特別是VSDs等特征時，則需懷疑此征，應用FISH確診，這對于需要及早手術的新生兒具有非常重要的臨床意義。當新生兒伴有免疫缺陷相關疾病時，也需考慮此征，特別是有潛在的移植物抗宿主反應和受輻射照射等情況時，同時也應監測血鈣水平。再發風險取決于父母的情況，若雙親之一是缺失攜帶者，其子女再發風險率為50％；若雙親都不是攜帶者，仍可能存在種系鑲嵌合現象，再發風險1％。

9 13、18和21三體綜合征

13、18和21三體患者的表型典型，容易識別．13三體綜合征發生率為1／9500，80％的患者有不同形式的CHD，85％的心臟異常為ASDs，42％為VSDs，30％為較復雜心臟病。18三體綜合征發生率為1／6000，男女之比為1：4，所有患者心臟異常，VSDs最常見，其次是ASDs和動脈導管未閉，無損傷或反流的多瓣膜發育不良也常見。21三體綜合征發生率為1／700，45％—60％患者有CHD，其中45％是AVSD，35％為VSD，8％為ASD，4％為法洛四聯癥，左側阻塞性異常、大動脈和內臟轉位少見。這3種三體綜合征若產前篩查提示高風險或者超聲篩查有結構異常，通過CVS或羊膜腔穿刺作胎兒染色體分析即可確診。新生兒通過染色體分析也可明確診斷，13三體致死原因不一定是心臟病，再發風險小；18三體致死原因可能是窒息，再發風險率為1／200；21三體再發風險由染色體核型決定，39歲左右的孕婦再發風險為1％，年齡越大，再發風險越高。

10 結論

診斷伴有CHD的綜合征既要識別心臟方面又要識別非心臟方面的特征，由于有些特征到一定時期才明顯表現，有些心臟異常在產前和新生兒期太輕微而檢測不出來或不能鑒別診斷，有些伴心臟異常的綜合征無特異性，所以當診斷CHD時，考慮潛在的綜合征十分重要．遺傳學技術有助于迅速而準確的診斷，但在遺傳信息沒有真正理解透徹之前，也須考慮到遺傳信息的局限性的危害風險。