有機磷中毒的機理

王武超

有機磷農藥中毒的機理主要是抑制膽堿酯酶活性，使膽堿能神經的化學遞質乙酰膽堿大量蓄積，作用于膽堿能受體，導致膽堿能神經系統功能紊亂，或直接作用于膽堿能受體，導致下一神經元或效應器過度興奮或抑制。

乙酰膽堿的合成、儲存、釋放和失活

合成乙酰膽堿是膽堿能神經末梢釋放的遞質。合成乙酰膽堿的前體物為乙酰輔酶A與膽堿。乙酰輔酶A主要在線粒體中由丙酮酸、脂肪酸生成，而膽堿來自食物或由甘氨酸、絲氨酸在蛋氨酸參與下于肝內合成，再由血液供給神經系統。膽堿還可來源于乙酰膽堿被乙酰膽堿酯酶水解后的產物。

儲存乙酰膽堿儲存在突觸的囊泡中，濃度可達0.11～0.15mol/L，平均生存時間為3周，此期間每個囊泡可多次消耗并重新充滿遞質。

釋放膽堿能遞質是以量子為單位釋放的，幾千個乙酰膽堿分子作為一個量子單位同步釋放，產生一個微終板電位。再由數百個微終板電位集合起來形成終板電位。在釋放過程中，囊泡經過特殊的管道達到突觸前膜，囊泡膜與之融合而囊泡破裂，遞質釋放于突觸間隙，隨后囊泡膜又脫離前膜并重新補充遞質。膽堿能神經纖維末梢也可由突觸前膜M受體通過負反饋調控乙酰膽堿的釋放。

乙酰膽堿與受體的結合釋放的乙酰膽堿作用于接頭或突觸后膜上的膽堿能受體，引起后膜鈉、鉀等離子通透性的改變、鈣離子的轉移、腺苷酸環化酶系統的激活，從而引起生理效應。乙酰膽堿與膜上受體的結合，受乙酰膽堿酯酶的調節。乙酰膽堿被乙酰膽堿酯酶水解后，后膜通道又關閉而恢復原先的狀態，從而阻止遞質在時間上繼續發揮作用。

乙酰膽堿的失活乙酰膽堿在數毫秒內迅速地被乙酰膽堿酯酶水解成膽堿和醋酸而失活，膽堿可被前膜重新吸收利用，部分彌散至周圍體液與血液中。

膽堿酯酶的生理功能

膽堿酯酶是一類催化膽堿酯并能被毒扁豆堿抑制的具有不同專一性的水解酶。根據其水解乙酰膽堿的速度快慢，分為真性膽堿酯酶和假性膽堿酯酶。真性膽堿酯酶的水解速度：乙酰膽堿＞丙酰膽堿＞丁酰膽堿，而假性膽堿酯酶水解速度正好與其相反。此外，真性膽堿酯酶還能被高濃度的乙酰膽堿所抑制，而假性膽堿酯酶無此特點。

真性膽堿酯酶存在于神經細胞突觸、神經肌肉接頭及紅細胞，其生理作用是催化水解神經末梢釋放的乙酰膽堿，維持正常膽堿能神經活動。假性膽堿酯酶分布在神經膠質細胞、血漿、肝、肺和心肌等部位，目前生理功能不清楚。真性膽堿酯酶又分為細胞漿內酶和細胞外表面酶，后者又稱為功能性膽堿酯酶。而前者又稱為儲存膽堿酯酶。

膽堿酯酶催化水解的原理當乙酰膽堿靠近膽堿酯酶的活性表面時，依靠靜電引力形成離子鍵而結合，使乙酰膽堿固定在有利的酯解部位，以提高與乙酰膽堿的反應率。在酯解部位的酸基和堿基協助下，乙酰膽堿的乙酰基上的碳原子與膽堿酯酶絲氨酸上的氧原子形成共價鍵結合；同時酯鍵斷裂，乙酰基與膽堿酯酶結合形成乙酰化酶。最后，乙酰化酶上的乙酰基很快從酶的酯解部位自動脫離，重新形成自由酶，即可重新催化水解乙酰膽堿。

有機磷農藥對膽堿酯酶的抑制作用

有機磷農藥與膽堿酯酶的作用原理和乙酰膽堿與膽堿酯酶的結合方式相似。但是由于前者形成磷酰化酶(中毒酶)，后者形成乙酰化酶，而導致了截然不同的結果。乙酰化酶的乙酰基能在極短的時間內自動脫落，乙酰化酶重新恢復為自由酶，繼續行使正常功能。而磷酰化酶的脫磷酰基反應極慢，有些情況下趨近于零，根本不能重新恢復為自由酶，因此，這個乙酰膽堿分子失去活性而不能再催化水解乙酰膽堿。有機磷毒物對動物的毒性大小與其抑制膽堿酯酶活性的強弱有肯定的因果關系。在結構和性質相似的同系物中，毒性越大，抑制乙酰膽堿活力作用越強，有平行關系。

中毒酶的轉歸

中毒酶的自然轉歸可以有兩個方向：①整個磷酰殘基脫落，膽堿酯酶自動恢復其水解乙酰膽堿的活性；②磷酰殘基的部分基團脫落，膽堿酯酶失去活性即老化反應。如應用適當藥物促進中毒酶的磷酰基脫落而重新恢復為自由酶，稱為重活化反應。

人工手段造成的轉歸是有機磷中毒救治的根本措施。 ①自動活化：即中毒酶磷酰基自動脫落而形成自由酶。這種脫磷酰基反應極慢，常需要數小時或數十小時。因此，有機磷農藥中毒后形成的中毒如僅依靠自動活化，而不給予患者適當的藥物治療，不但病程較長，而且易出現死亡。②老化：磷酰基的部分基團脫落即脫烷基反應，即稱為老化。中毒酶老化后，不能再發生脫磷酰基反應或重活化反應，其水解乙酰膽堿的活性不能再恢復。因此，有機磷農藥中毒后，應盡早給予患者適當的藥物治療，促進中毒酶活化，避免老化，否則，將為治療帶來較大困難，易出現死亡。③重活化：當中毒酶的磷酰基尚未自動脫落而自動活化，又未進一步部分基團脫落而老化時，應用適當的藥物能大大加快脫磷酰基反應的速度。一旦中毒酶的磷酰基脫落重新恢復為自由酶后，又可繼續行使催化乙酰膽堿水解的正常功能，一切中毒癥狀將消失。但在中毒酶尚未恢復為自由酶時，過多的乙酰膽堿引起的中毒癥狀尚需應用抗膽堿藥物對癥治療。