有機(jī)磷中毒治療藥物及臨床應(yīng)用

郭　楊

阿托品的使用

阿托品靜注1～4分鐘有效，8分鐘高峰，肌注15分鐘達(dá)高峰， 半衰期2小時(shí)，正常人致死量80～120mg。目前對(duì)重癥患者首劑2～10 mg靜滴，10～20 分鐘重復(fù)，以盡快達(dá)到阿托品化，有更高的推薦劑量，但是對(duì)此宜謹(jǐn)慎。

阿托品用量過(guò)大與有機(jī)磷中毒癥狀相近，易造成死亡。過(guò)去治療有機(jī)磷農(nóng)藥中毒的主要指標(biāo)是阿托品化，要求達(dá)到瞳孔擴(kuò)大、顏面潮紅、口干、皮膚干燥、心率增快。在實(shí)際工作中很難掌握，往往導(dǎo)致過(guò)量，而有時(shí)阿托品過(guò)量的癥狀可類似有機(jī)磷的中毒癥狀，而誤診為阿托品不足，呈惡性循環(huán)。過(guò)去阿托品化一直作為治療有機(jī)磷農(nóng)藥中毒的指標(biāo)，但曾氏等提出阿托品化的指征應(yīng)是口干、皮膚干、心率90～100次/分。最近國(guó)外專著對(duì)阿托品化亦不再?gòu)?qiáng)調(diào)瞳孔散大、顏面潮紅，約有1/3病人瞳孔可始終不擴(kuò)大。抗膽堿能藥物是對(duì)癥治療，是對(duì)抗乙酰膽堿危象的一種措施，達(dá)到腺體分泌受抑，心率稍快，即可說(shuō)明乙酰膽堿受到一定程度的抑制，其中口干可間接說(shuō)明氣管分泌物受抑制，因此應(yīng)重點(diǎn)觀察口干與腋下有無(wú)汗液，作為使用抗膽堿能藥物的終點(diǎn)，這樣就可避免阿托品過(guò)量問(wèn)題(阿托品中毒與重度有機(jī)磷農(nóng)藥中毒鑒別見(jiàn)右表)。

自從采用膽堿酯酶作為治療指標(biāo)后，對(duì)復(fù)能劑及抗膽堿能藥物的應(yīng)用，有客觀依據(jù)，較易掌握，一般把膽堿酯酶活性恢復(fù)到50%～60%(全血紙片法)，作為治療的指標(biāo)。但目前大多數(shù)醫(yī)院把膽堿酯酶僅作診斷依據(jù)，而不作為治療指征。由于檢測(cè)膽堿酯酶的方法很多，應(yīng)了解自己醫(yī)院所用的檢測(cè)方法及其正常值范圍。如目前有的單位用檢測(cè)血漿膽堿酯酶的方法，正常值為4000～10000單位，據(jù)有的專家體會(huì)，當(dāng)膽堿酯酶活性到2000單位時(shí)，就應(yīng)用阿托品少量維持，否則就會(huì)過(guò)量。膽堿酯酶的正常值范圍很大，應(yīng)取最低值作為計(jì)算百分?jǐn)?shù)的依據(jù)。特別要注意的是，有的檢驗(yàn)值是用百分?jǐn)?shù)(%)、有的用單位計(jì)算，在實(shí)際工作中均需注意，不要誤解。

阿托品中毒的判斷①入院時(shí)神志清楚，應(yīng)用阿托品后神志不清；②應(yīng)用阿托品后癥狀一度好轉(zhuǎn)，尚未減量卻癥狀加重；③應(yīng)用阿托品時(shí)出現(xiàn)躁動(dòng)，繼續(xù)用藥躁動(dòng)停止，昏迷加重；④入院時(shí)無(wú)發(fā)熱，應(yīng)用阿托品后出現(xiàn)高熱，而排除感染所致者；⑤某些阿托品化指征不出現(xiàn)，繼續(xù)用藥仍出現(xiàn)；⑥原無(wú)心肺疾病，應(yīng)用大量阿托品后出現(xiàn)肺水腫或心律失常者；⑦重癥有機(jī)磷中毒昏迷患者，應(yīng)用大劑量阿托品后仍昏迷，但皮膚干燥、瞳孔散大、眼底靜脈擴(kuò)張；⑧重度有機(jī)磷中毒患者，應(yīng)用阿托品后發(fā)紺好轉(zhuǎn)、分泌物減少、啰音減少、瞳孔散大，出現(xiàn)昏迷或昏迷加深。

全血紙片法檢測(cè)膽堿酯酶應(yīng)注意患者是否存在嚴(yán)重的酸中毒

膽堿酯酶分為真性膽堿酯酶(紅細(xì)胞膽堿酯酶)與假性膽堿酯酶(血漿膽堿酯酶)，前者來(lái)源于神經(jīng)細(xì)胞與骨髓紅細(xì)胞系，儲(chǔ)存在神經(jīng)細(xì)胞、神經(jīng)肌肉接頭及紅細(xì)胞中，它分解乙酰膽堿，占全血膽堿酯酶60%；后者來(lái)源于肝細(xì)胞與腺體，儲(chǔ)存于神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞、血漿、肝臟及腸黏膜，分解底物不明，占40%。我國(guó)標(biāo)準(zhǔn)的檢測(cè)方法是用全血羥肟酸鐵比色法，國(guó)家規(guī)定的有機(jī)磷農(nóng)藥中毒嚴(yán)重程度分級(jí)中的膽堿酯酶值是應(yīng)用此法檢測(cè)。全血紙片法結(jié)果與全血羥肟酸鐵比色法一致，方法簡(jiǎn)單，可靠性強(qiáng)，可作為臨床治療的依據(jù)，基層衛(wèi)生院均可使用。但全血紙片法是為戰(zhàn)爭(zhēng)中快速診斷而設(shè)計(jì)的，存在一定的局限性，嚴(yán)重的酸中毒時(shí)該診斷方法是存在較大誤差的，應(yīng)引起臨床醫(yī)生的注意，以免對(duì)患者造成醫(yī)源性傷害。

復(fù)能劑的使用及注意事項(xiàng)

在藥物方面，國(guó)內(nèi)最多選用的是解磷定和氯磷定。解磷定為經(jīng)典用藥，因其水溶性低，藥效不穩(wěn)，急救時(shí)也只能靜脈用藥，不良反應(yīng)大，國(guó)外已棄用，而我國(guó)許多醫(yī)院仍在使用。氯磷定則水溶性高、藥性穩(wěn)定、作用快、使用方便(可肌注或靜脈用)、用量小(為解磷定的60%)，對(duì)多種有機(jī)磷農(nóng)藥中毒有效，逐漸取代解磷定成為膽堿酯酶復(fù)能劑的首選藥物。目前普遍推薦使用氯磷定。氯磷定是氯的化合物，氯磷定可肌內(nèi)注射，亦可靜脈注射，一般推薦肌內(nèi)注射，如有休克、呼吸衰竭時(shí)可緩慢靜脈注射(約20～30分鐘)。0.5g氯磷定肌內(nèi)注射，可使血藥濃度達(dá)到4μg/ml, 最佳血藥濃度為9～14μg/ml, 所以維持量每次1.0g較為合適。氯磷定有效濃度4μg/ml以上有重活化作用，隨濃度增大作用加強(qiáng)加快，最佳血藥濃度為9～14μg/ml，大劑量可滲入血腦屏障，經(jīng)腎臟排泄。肌肉注射3～5分鐘起效，且排泄慢，推薦使用硫胺(VitB1)抑制氯磷定從腎小管排出，延長(zhǎng)半衰期，增加血藥濃度。

由于其半衰期為1.0～1.5小時(shí)，故初始治療時(shí)可每2小時(shí)給藥1次，同時(shí)監(jiān)測(cè)膽堿酯酶活性，達(dá)到50%～60%(全血膽堿酯酶)停藥觀察。此治療過(guò)程膽堿酯酶活性可有3種類型；①遞增型：膽堿酯酶活性隨復(fù)能劑的使用而逐漸上升，達(dá)到治療目的；②波動(dòng)型： 曾有報(bào)道使用復(fù)能劑后膽堿酯酶活性從40%上升到60%，但2小時(shí)后復(fù)查，又降至40%；③無(wú)效型： 給首次劑量后，每2小時(shí)給氯磷定1.0g，如連續(xù)3次膽堿酯酶活性不升，即停用復(fù)能劑，給抗膽堿能藥物維持量。一般情況此時(shí)膽堿酯酶活性為40%，也就是說(shuō)，如膽堿酯酶活性在40%，經(jīng)用3次復(fù)能劑無(wú)效或波動(dòng)，則可停用復(fù)能劑。

解毒藥物的合理使用

早期用藥目的是搶在“時(shí)間窗”(48 小時(shí))內(nèi)給藥，2小時(shí)內(nèi)為給藥的“黃金時(shí)間”。

首次足量給藥首次用量、用法是否合理直接關(guān)系到患者生死。目前傾向于首次負(fù)荷量給藥的方法，即給有效藥物濃度2倍劑量使藥血濃度升高，半衰期延長(zhǎng)，腎清除率下降。研究表明，如此高的血藥濃度是安全、有效的用法，WHO推薦氯磷定首劑量為30 mg/kg。目前臨床上解磷定采用靜脈滴注方法是不妥的，因?yàn)樵撍幇胨テ趦H54分鐘，即使將最大首劑量全加入500m1液體中持續(xù)靜滴也不能達(dá)到有效血藥濃度，故起不到復(fù)能效果。

重復(fù)分次或連續(xù)給藥復(fù)能劑半衰期僅為1～1.5小時(shí)，腎臟排泄很快，故要根據(jù)病情重復(fù)給藥以保持體內(nèi)藥效。間隔時(shí)間一般為1個(gè)半衰期，最長(zhǎng)不超過(guò)2小時(shí)為宜，以500～3000mg/小時(shí)輸入，WHO推薦以8mg/(kg·小時(shí))速度靜滴。應(yīng)注意患者用藥總量，避免造成醫(yī)源性藥物中毒，根據(jù)病情調(diào)整間隔及每次劑量，中～重癥患者延時(shí)應(yīng)用膽堿酯酶復(fù)能劑5～7 天。但也不必機(jī)械地掌握用藥時(shí)間，不必過(guò)分強(qiáng)調(diào)中毒3 天后酶老化不能復(fù)活觀點(diǎn)；對(duì)復(fù)能劑與膽堿酯酶結(jié)合抑制其活性的機(jī)制也應(yīng)酌情辨證分析，其與劇毒有機(jī)磷對(duì)機(jī)體危害相比輕得多；不要因農(nóng)藥的種類而忽視復(fù)能劑使用，如樂(lè)果、敵敵畏、敵百蟲(chóng)、馬拉硫磷的急性中毒時(shí)，現(xiàn)認(rèn)為中毒酶可部分復(fù)活，但是仍建議使用復(fù)能劑。

復(fù)能劑重復(fù)使用時(shí)劑量的掌握及停藥復(fù)能劑應(yīng)用后膽堿酯酶活力有3種可能，故對(duì)其應(yīng)有不同措施。①膽堿酯酶活力漸上升：患者一般情況好，提示中毒酶復(fù)活；毒物清除好，毒物重吸收很少或無(wú)再吸收。在阿托品無(wú)增減量下，膽堿酯酶活力穩(wěn)定或上升，復(fù)能劑可逐漸減量，第1日減量1/3，第2日繼減半量，第3日再減1/2量至停用。若病情不穩(wěn)或膽堿酯酶活力波動(dòng)，則恢復(fù)前日用量或酌情加量。待膽堿酯酶活力達(dá)60%以上時(shí)可考慮停用。②膽堿酯酶活力無(wú)變化：阿托品化狀態(tài)下中毒酶可能老化；復(fù)能與毒物繼續(xù)吸收呈動(dòng)態(tài)平衡，在保持阿托品化狀態(tài)下再次清除毒物如洗胃等，并注意復(fù)檢膽堿酯酶活力。若病情穩(wěn)定，阿托品先減量觀察，再考慮復(fù)能劑減量。③膽堿酯酶活力下降：應(yīng)排除是否用量不足或過(guò)大；大量毒物重吸收；大量輸液酶被稀釋等。可反復(fù)洗胃清洗皮毛；分析用量是否規(guī)范合理并加以調(diào)整；嚴(yán)密觀察病情變化，注意煙堿樣表現(xiàn)，給新鮮血液輸入以補(bǔ)充膽堿酯酶活力，在阿托品化狀態(tài)下阿托品謹(jǐn)慎減量，若阿托品減量后病情平穩(wěn)，再考慮復(fù)能劑漸減量，復(fù)能劑使用可適當(dāng)延長(zhǎng)。

長(zhǎng)效托寧與阿托品治療急性有機(jī)磷農(nóng)藥中毒的比較阿托品是救治有機(jī)磷農(nóng)藥中毒傳統(tǒng)的抗毒劑，其對(duì)毒蕈堿樣中毒癥狀有較好和較快的對(duì)抗作用，但其生物半衰期短，需反復(fù)給藥；中毒后機(jī)體對(duì)該藥耐受性提高，劑量及用藥時(shí)間掌握困難，且阿托品對(duì)M、M、M和M等受體亞型無(wú)明顯選擇作用，有效劑量與抑制機(jī)體調(diào)節(jié)或引起不良反應(yīng)的劑量接近，易發(fā)生用藥過(guò)量甚至中毒。此外，阿托品對(duì)中樞的煙堿受體無(wú)明顯作用，故對(duì)有機(jī)磷中毒引起的中樞神經(jīng)癥狀對(duì)抗作用較差。長(zhǎng)效托寧抗毒蕈堿樣癥狀確切可靠，治療組達(dá)阿托品化時(shí)間與阿托品對(duì)照組一致。但其作用時(shí)間長(zhǎng)(生物半衰期10.4小時(shí))，給藥次數(shù)減少，有效量小，劑量易掌握，且選擇性強(qiáng)，對(duì)位于心肌和突觸前膜上的M受體作用弱，對(duì)心臟不良反應(yīng)小，不會(huì)造成乙酰膽堿增多，也無(wú)M受體上調(diào)作用，因而其“阿托品毒性反應(yīng)”較低，用藥過(guò)量發(fā)生率顯著減少。同時(shí)，長(zhǎng)效托寧對(duì)中樞神經(jīng)毒蕈堿受體和煙堿樣受體均有明顯作用，因而具有較強(qiáng)的中樞抗膽堿作用，使中毒患者的中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀較快好轉(zhuǎn)，因此我們認(rèn)為，長(zhǎng)效托寧的抗膽堿作用明顯優(yōu)于阿托品，是治療有機(jī)磷農(nóng)藥中毒較為理想的抗毒劑。

有機(jī)磷中毒治療新方法

長(zhǎng)效托寧＋氯磷定長(zhǎng)效托寧(戊乙喹醚)具有較強(qiáng)的中樞和外周抗膽堿作用。使用方法及劑量：復(fù)方解磷注射液使用含肟量高、重活化作用強(qiáng)而且不良反應(yīng)小的氯磷定作為膽堿酯酶重活化劑，其中的苯那辛抗中樞中毒癥狀彌補(bǔ)了阿托品的不足，使搶救的成功率明顯提高，并發(fā)癥減少，病程縮短，住院費(fèi)用減少，但中毒酶老化后仍需反復(fù)重復(fù)使用阿托品。因此，阿托品過(guò)量所帶來(lái)的并發(fā)癥如尿潴留、譫妄、躁動(dòng)等神經(jīng)精神癥狀的發(fā)生率仍較高，護(hù)理的勞動(dòng)強(qiáng)度仍較大。

“氯磷定+長(zhǎng)效托寧”救治方案，保留了“復(fù)方解磷注射液”的優(yōu)點(diǎn)，以氯磷定作為膽堿酯酶重活化劑；抗膽堿藥長(zhǎng)效托寧具有苯那辛抗中樞中毒癥狀和阿托品抗外周中毒癥狀的雙重優(yōu)點(diǎn)，使療效不減，且在體內(nèi)半衰

長(zhǎng)(約104小時(shí))、作用持久、有效量小、重復(fù)用藥少、用藥劑量容易掌握，尤其對(duì)毒理作用較長(zhǎng)或膽堿酯酶易老化的有機(jī)磷農(nóng)藥中毒，克服了“新技術(shù)”的不足。另外，長(zhǎng)效托寧選擇性作用較強(qiáng)，對(duì)心臟(M-受體)無(wú)明顯不良反應(yīng)。但是應(yīng)當(dāng)引起注意的是肟類復(fù)能劑忌與堿性藥物碳酸氫鈉配伍，否則會(huì)產(chǎn)生劇毒產(chǎn)物(氰化物)。用藥過(guò)程中，如患者由一般情況好轉(zhuǎn)而重新出現(xiàn)頭昏、頭疼、惡心、血壓上升、肌肉震顫、抽搐甚至昏迷者，應(yīng)考慮復(fù)能劑中毒，宜及時(shí)停藥，并注射大量維生素C和對(duì)癥治療。