對(duì)非甾體抗炎鎮(zhèn)痛藥的研究和再評(píng)價(jià)

編者按：現(xiàn)實(shí)生活中，疼痛無處不在，世界范圍內(nèi)慢性疼痛的發(fā)生率為20%～45%，老年人則更高。但人們對(duì)疼痛的認(rèn)識(shí)卻存在很大誤區(qū)，甚至一些醫(yī)師也認(rèn)為“所有疼痛都是疾病的臨床癥狀，病好了疼痛也就消失”。因此，對(duì)疼痛的治療或消極處之或束手無策，致使許多病人長(zhǎng)期忍受疼痛的折磨。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究認(rèn)為這種觀點(diǎn)已經(jīng)過時(shí)，疼痛不僅是癥狀，有些慢性疼痛本身就是疾病，如原發(fā)性三叉神經(jīng)痛、中樞神經(jīng)痛、慢性腰背痛等。WHO將每年10月11日確定為“世界鎮(zhèn)痛日”。

各國(guó)防治指南都將非甾體抗炎鎮(zhèn)痛藥(NSAIDs) 作為首選鎮(zhèn)痛藥， 據(jù)估計(jì)，1986年全球處方量已達(dá)1億張, 非處方用量更為普遍，其中昔布類雖然1999年才問市，但迅速躍升為美國(guó)處方用藥排名前10位的第6位。WHO啟動(dòng)一項(xiàng)為期10年計(jì)劃(2000～2010年)，總目標(biāo)是減少患者的痛苦，使關(guān)節(jié)破壞減少25%，增強(qiáng)全球肌肉與骨骼疾病患者的健康，改善生活質(zhì)量，從而降低對(duì)國(guó)民經(jīng)濟(jì)的負(fù)擔(dān)。但是在臨床上，NSAIDs的不良反應(yīng)也給醫(yī)生和患者帶來顧慮。如何合理有效地利用NSAIDs消除疼痛，治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(RA)和骨關(guān)節(jié)炎(OA)患者，是目前臨床和試驗(yàn)研究的重點(diǎn)。

本文作者孫忠實(shí)教授是國(guó)家CDA藥品評(píng)價(jià)中心顧問， 將對(duì)該藥物從歷史沿革、藥理研究、臨床評(píng)價(jià)等方面給予詳細(xì)介紹。

NSAIDs的歷史

以阿司匹林為代表的NSAIDs，其應(yīng)用可追溯到幾千年前古埃及和希臘人用番石榴煎液或柳樹葉煎液，緩解傷口引起的疼痛和炎癥。1874年水楊酸開始大量生產(chǎn)。鑒于水楊酸的胃腸道刺激性和不適的口感，1897年德國(guó)拜爾公司的化學(xué)家霍夫曼成功的合成了乙酰水楊酸，于1899年注冊(cè)商品名為阿司匹林。 在開發(fā)NSAIDs的歷史上，有3個(gè)創(chuàng)造性和里程碑式的事件。

第一是1955年的溫斯頓·朱赫爾醫(yī)師，首次應(yīng)用小劑量阿司匹林預(yù)防腦卒中，并取得顯著療效。從而使阿司匹林成為當(dāng)代防治心血管疾病的基石。第二是1950年英國(guó)布茨藥廠篩選出第一個(gè)NSAIDs布洛芬，形成了“洛芬類”、“芬酸類”以及“昔康類”等一大批藥物。第三是1971年John Vane發(fā)現(xiàn)環(huán)氧化酶(COX)有兩種同工酶COX-1(生理酶)和COX-2(病理酶)， 進(jìn)一步闡明了NSAIDs的作用機(jī)制與不良反應(yīng)的原因，并開發(fā)出一類嶄新的選擇性COX-2 抑制劑——“昔布類”NSAIDs。

NSAIDs的臨床應(yīng)用

類別品種多臨床多以藥物對(duì)COX的選擇性抑制作用不同,將NSAIDs分為四類。①COX-1特異性抑制劑：如小劑量阿司匹林；②COX-1非特異抑制劑：如布洛芬、萘普生、吲哚美辛、大劑量阿司匹林等；③COX-2選擇性抑制劑，又稱傾向性抑制劑，如吡羅昔康、伊索昔康、美洛昔康、 替洛昔康、異丁昔康、安吡昔康、屈昔康、舒多昔康、替昔康、氯諾昔康，以及依托度酸；④COX-2特異性抑制劑如塞來昔布( 西樂葆)、羅非昔布( 萬絡(luò))等以及我國(guó)研發(fā)并有望上市的艾瑞昔布。通常將上述①②③類合并稱為非選擇性NSAIDs，或稱傳統(tǒng)NSAIDs；第④類為選擇性NSAIDs。

NSAIDs 的化學(xué)分類見表１。

不良事件多 嚴(yán)重不良反應(yīng)困撓著此類藥物的發(fā)展。如發(fā)生率高達(dá)30%～60%的胃腸道反應(yīng)(GI)、神經(jīng)系統(tǒng)、血液系統(tǒng)、肝腎系統(tǒng)以及近期廣為人知的心腦血管系統(tǒng)的不良反應(yīng)等等。NSAIDs的致死率為0.2%～0.4%。為此，在短短的20多年內(nèi)，就有5個(gè)NSAIDs被撤出市場(chǎng)，這在其他類別藥物發(fā)展史上是極為罕見的。

為調(diào)查NSAIDs的嚴(yán)重心血管事件發(fā)生情況, 最近美國(guó)FDA的著名專家Graham對(duì)1 493906例、18～84歲患者的處方用藥作了綜合分析， 其中塞來昔布40405例；布洛芬991261例；萘普生435492例；羅非昔布26748例。結(jié)果： 高劑量(≥25mg)羅非昔布與塞來昔布相比，OR為3.69； 與標(biāo)準(zhǔn)劑量羅非昔布相比，OR為1.5；長(zhǎng)期應(yīng)用萘普生的OR為1.18，研究者認(rèn)為萘普生并無心臟保護(hù)作用。為什么NSAIDs會(huì)引發(fā)嚴(yán)重的心血管事件呢？究其原因是人們對(duì)PGs和COX-1與COX-2的作用知之甚少，如抑制COX的選擇性應(yīng)是多高？抑制的程度多大最為合適？對(duì)內(nèi)皮功能和NO的影響如何？藥物彼此間差異的原因是什么？以及在目前的九類藥物中，哪種分子結(jié)構(gòu)的構(gòu)效關(guān)系最佳，安全性最高？這些問題均是未知數(shù)。

短期療效好大量循證資料早己證實(shí)，NSAIDs的療效是肯定無疑的，但是長(zhǎng)期用藥的安全性卻令人擔(dān)憂, 新近挪威Bjordal等，對(duì)NSAIDs包括昔布類治療膝骨關(guān)節(jié)炎的療效，進(jìn)行了一項(xiàng)極為嚴(yán)格的系統(tǒng)評(píng)價(jià)和Ｍeta分析,

收集1996～2004年英、德及斯堪地那

維亞文發(fā)表的823個(gè)RCT試驗(yàn), 最終從中篩選出23個(gè)、共10845例患者作為樣本， 平均年齡62.5歲、女性占67.9%，病程平均8.2年, 全部按視覺模擬表(VAS) 測(cè)定疼痛基線平均為64.1mm。其中7807例使用NSAIDs，所用藥物劑量均≥DDD：塞來昔布200mg， 雙氯芬酸100mg， 依托度酸400mg， 依托昔布30mg， 布洛芬2400mg， 美洛昔康7.5mg， 萘丁美酮1500mg，萘普生1000mg，奧沙普嗪1200mg， 羅非昔布12.5mg， 噻洛芬酸600mg， 以及伐地昔布10mg。3038例服用安慰劑。結(jié)果： 服藥組用藥2～13周后，VAS記分較安慰劑組改善10.1mm或15.6 %；此結(jié)果不僅有異質(zhì)性，且疼痛減輕的效應(yīng)量?jī)H為0.32；另有10個(gè)試驗(yàn)只有0.23。還有一項(xiàng)長(zhǎng)達(dá)1～4年的試驗(yàn),其療效與安慰劑組并無顯著區(qū)別。而NSAIDs的胃腸道反應(yīng)發(fā)生率為50/(100人·年)，且隨年齡增加而加劇。其他還可見血壓升高，促進(jìn)心衰、腎衰， 藥物相互作用亦較多。總之，此評(píng)價(jià)認(rèn)為， 與安慰劑相比，NSAIDs僅使膝骨關(guān)節(jié)疼痛在短期內(nèi)獲得緩解，鑒于不良反應(yīng)，長(zhǎng)期服用應(yīng)權(quán)衡利弊、謹(jǐn)慎選擇適當(dāng)藥物。

對(duì)傳統(tǒng)NSAIDs的再評(píng)價(jià)

風(fēng)靡一時(shí)的COX-2特異性抑制劑，曾給廣大醫(yī)患帶來極大希望，然而在短短５年后，即變成為二線治療藥物，有的還要撤市，迫使人們又重新審視那些在臨床己經(jīng)應(yīng)用了幾十年的

選擇性NSAIDs或傳統(tǒng)NSAIDs。

對(duì)乙酰氨基酚(撲熱息痛) 首先，值得注意的是在2005年4月7日FDA的公告中，并不包括阿司匹林和對(duì)乙酰氨基酚。這兩種藥物均為解熱鎮(zhèn)痛藥，但也反映出它們的安全性還是較高的。

對(duì)乙酰氨基酚是非那西汀的活性代謝物(因發(fā)生著名的“非那西汀腎” 事件, 已分別于1982年和1983年撤出美國(guó)和我國(guó)市場(chǎng)，由對(duì)乙酰氨基酚取而代之),是全球臨床應(yīng)用最多、也是最廣泛的解熱鎮(zhèn)痛藥，其復(fù)方制劑更是數(shù)以百計(jì)。WHO 止痛指南推薦本品可從零歲開始使用。該藥惟一不足之處是抗炎作用較弱。

英國(guó)Prince等報(bào)告, 當(dāng)劑量＜12g或150mg/kg時(shí)罕見肝腎毒性，除非伴有高危因素，如酗酒、并用藥酶誘導(dǎo)劑等，因其可誘生對(duì)肝腎細(xì)胞毒性很大的代謝產(chǎn)物N-乙酰基-p-苯醌亞胺(NABQI) 。然而，對(duì)此藥腎毒性研究最重要的是由美國(guó)Brigham婦女醫(yī)院、哈佛醫(yī)學(xué)院、FDA以及馬薩諸塞退伍軍人醫(yī)院等單位的六位專家在2001年報(bào)告的一項(xiàng)長(zhǎng)達(dá)14年隨訪的定群研究，目的是考察鎮(zhèn)痛劑與腎功能障礙的相關(guān)性， 資料來自“醫(yī)師保健研究( PHS)”, 共有11032名健康男性醫(yī)師參與, 對(duì)其他NSAIDs為1.07；未見鎮(zhèn)痛劑與肌酐清除率降低相關(guān)。據(jù)此，筆者認(rèn)為長(zhǎng)期使用推薦劑量鎮(zhèn)痛劑并不增加腎功能障礙的危險(xiǎn)性。

為減少因?yàn)E用或超量服用對(duì)乙酰

基酚或水楊酸鹽而引起的自殺和嚴(yán)重

肝中毒，英國(guó)有關(guān)部門立法規(guī)定，自1998年11月16日始，縮小用作OTC的對(duì)乙酰氨基酚、水楊酸鹽的銷售包裝，以限量供應(yīng)，并規(guī)定未經(jīng)藥師同意，一次購(gòu)買不得超過0.25×32片(8g) 。1年以后調(diào)查表明，自殺和嚴(yán)重肝中毒事件減少了22%；4年以后需肝移植者減少30%；第2、3年以后對(duì)乙酰氨基酚過量中毒減少20%；水楊酸鹽過量中毒減少39%。證明此措施行之有效。布洛芬因毒性很低，限制包裝前后無差別。

近年來，特別強(qiáng)調(diào)在服用本品時(shí)，勿同時(shí)飲酒或含有酒精的飲料。

布洛芬 布洛芬是目前臨床應(yīng)用最為廣泛的NSAIDs藥物之一，是英國(guó)布茨藥廠于1966年開發(fā)的非阿司匹林NSAIDs藥物，1974、1980年分別在美國(guó)和中國(guó)上市；1983、1984、1999年分別在英國(guó)、美國(guó)、中國(guó)轉(zhuǎn)換成OTC，每日推薦劑量為600～1200mg(處方藥為1.2～2.4g, 最大可達(dá)3.2g) 。

布洛芬是一種作用迅速、全面、療效適中的NSAIDs，具有可預(yù)測(cè)的藥代動(dòng)學(xué)，更無因代謝物而產(chǎn)生的潛在毒性和相互作用。大量循證資料證明， 不論是作為處方藥，還是作為OTC，療效確切，安全性高。此外，還具有良好的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)要求。

早在1996年，法國(guó)著名藥理學(xué)家Moore曾總結(jié)認(rèn)為，布洛芬較其他NSAIDs安全性具有顯著優(yōu)勢(shì)；英國(guó)報(bào)告，每應(yīng)用500萬片布洛芬(200mg/片) 才有1例嚴(yán)重不良反應(yīng)；美國(guó)報(bào)告則是2 500萬片才有1例。在一項(xiàng)涉及46000例患者的Meta分析中,消化道(GI)不良反應(yīng)發(fā)生率為5%,其中上消化道出血發(fā)生率僅為0.02%。另一項(xiàng)涉及84000例兒童的前瞻性研究表明，消化道出血發(fā)生率僅為0.007%。

布洛芬的腎毒性亦很低，如急性間質(zhì)性腎炎非常少見，發(fā)生率為1/5000～1/10000，腎乳頭壞死和肝毒的報(bào)告更為罕見。Moore等在另一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、涉及2 815例輕～中度疼痛患者的研究中，觀察布洛芬＞1.2g/日、對(duì)乙酰氨基酚與阿司匹林各3.0g/日、療程7日的耐受性，結(jié)果主要不良事件發(fā)生率，布洛芬、阿司匹林及對(duì)乙酰氨基酚分別為12%、15.7%和12.3%,充分說明作為OTC，布洛芬的安全性高于阿司匹林，而與對(duì)乙酰氨基酚相似。

此外，澳大利亞學(xué)者Henry對(duì)NSAIDs綜合安全性的流行病學(xué)進(jìn)行了Meta分析，主要探討、比較此類藥物的綜合安全性，包括嚴(yán)重GI反應(yīng)和高低劑量對(duì)各種危險(xiǎn)因素的影響。經(jīng)過認(rèn)真篩選，共納入36項(xiàng)病例對(duì)照研究， 19648例患者(對(duì)照組105373例)和8項(xiàng)對(duì)照定群研究，共涉及400000例(對(duì)照組1000000例) 。結(jié)果，布洛芬的綜合安全性,包括在高劑量(≥1500～2400mg) 時(shí)的安全性都是最佳者。

萘丁美酮萘丁美酮為1985年合成的、一種與其他NSAIDs分子結(jié)構(gòu)完全迥異的、非酸性、非離子型前體藥物，口服吸收前無活性，只有吸收后，在肝臟代謝轉(zhuǎn)化為有活性的產(chǎn)物6-甲氧基-2-萘乙酸(6-MNA)而發(fā)揮抗炎、止痛、解熱作用，另有4種為無活性產(chǎn)物。萘丁美酮既無直接刺激胃黏膜作用，又無因抑制PGs而損傷胃黏膜作用，從而大大降低了其他NSAIDs普遍具有的GI反應(yīng)；此外，其活性產(chǎn)物不經(jīng)膽汁排泄，故無腸肝循環(huán)作用而反流至胃，再次損傷胃黏膜的作用；更為重要的是6-MNA對(duì)COX-2/ COX-1兩酶抑制強(qiáng)度差距不大，表明該藥具有良好的平衡抑制作用。

本品口服生物利用度為38%(因首關(guān)效應(yīng))，食物可增加1/3吸收， Tmax為3～4小時(shí)，Cmax(以活性產(chǎn)物6-MNA計(jì))服250mg時(shí)為10μg/ml；500mg時(shí)為25μg/ml；1000mg時(shí)為37μg/ml 。本品Tmax 4～12小時(shí)；分布容積５.３～7.5L/kg；蛋白結(jié)合率高達(dá)99%(也使本品長(zhǎng)效)；分布T1/2 為1.04小時(shí)；消除T1/2 為24小時(shí)，故每日服藥１次即可，大大提高了患者的依從性；本品80%以上由腎排泄，僅10%由糞便排泄；腎功能不全對(duì)Cmax影響很小，但對(duì)消除T1/2 影響很大，老年人較年青人更為明顯；動(dòng)物實(shí)驗(yàn)可通過胎盤與乳汁；小兒(2～16歲) 30mg/(kg·日)是安全有效的；肝功不全應(yīng)適當(dāng)減量。輕、中度腎功不全勿須調(diào)整劑量。

大量循證資料表明，本品對(duì)骨關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊柱炎、幼年性類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎以及軟組織損傷，每日１次，每次1.0g～2.0g，無論是短期(2～8周)還是長(zhǎng)期(＞8年)的療效，均優(yōu)于安慰劑組，而與對(duì)照組(包括萘普生、阿司匹林、雙氯芬酸、吡羅昔康、羅非昔布等)至少相當(dāng)。本品安全性高，迄今未見有關(guān)嚴(yán)重心血管事件的報(bào)告。Meta分析3287例表明，本品致潰瘍、穿孔及出血(PUB)的發(fā)生率僅為0.3%，較對(duì)照組其他NSAIDs(1077例)的2%～4%低10倍；本品潰瘍積累發(fā)生率：3～6個(gè)月為0.3%；1年為0.5%；2年為0.8%；6年為2.35%。英國(guó)一項(xiàng)10800例長(zhǎng)期服用(＞6年)觀察統(tǒng)計(jì)，PUBs發(fā)生率為0.02% ～0.95%。另一13個(gè)RCT、共49501例的Meta分析表明：萘丁美酮的GI反應(yīng)顯著低于其他NSAIDs。其他NSAIDs因ADR退出試驗(yàn)或住院者分別是萘丁美酮的1.3倍和3.7倍。總之，萘丁美酮的GI反應(yīng)發(fā)生率很低，約為1例/(500人·年)；如以患者服藥年數(shù)進(jìn)行調(diào)整，發(fā)生PUB的危險(xiǎn)性較其他NSAIDs低15～36倍。與其他NSAIDs一樣，因腎髓質(zhì)內(nèi)有COX-2, 故對(duì)中度和重度腎功能不全者，可致間質(zhì)性腎損害和GFR 降低，但對(duì)腎功能正常者，本品的腎臟不良反應(yīng)發(fā)生率很低； 與其他NSAIDs、包括昔布類相比，萘丁美酮還具有良好的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)優(yōu)勢(shì)，每日１～２片(500～1000mg)，不僅依從性好，且不良反應(yīng)少，因此顯著降低了成本/效益比。

萘丁美酮的藥物相互作用較少，程度亦較輕。并用后可能增加出血危險(xiǎn)性的有雙香豆素類、華法林、低分子肝素、鈣通道阻滯劑、氯吡格雷、選擇性５-HT重?cái)z入抑制劑等；并用后使藥物濃度升高、毒性增加的有環(huán)孢素、喹諾酮類以及甲氨蝶呤；并用后藥效減弱的有ＡCEI和噻嗪類利尿劑。此外，與β阻滯劑并用可使血壓增高。 FDA將萘丁美酮定為妊娠用藥C級(jí)，故妊娠頭3個(gè)月不推薦使用。

雙氯芬酸1974年首次在日本問市，常用其鉀鹽或鈉鹽。迄今已在許多個(gè)國(guó)家廣泛使用，且25mg或12.5mg片劑與外用乳膏已在很多國(guó)家是OTC。雙氯芬酸早在21個(gè)國(guó)家、18 000例患者進(jìn)行了RCT試驗(yàn)，并在58 000例患者進(jìn)行了開放觀察，與其他多種NSAIDs比較，75～150mg/日，療程短者4～24周；長(zhǎng)者1～2年。結(jié)果療效優(yōu)于對(duì)照藥，ADR＜保泰松或吲哚美辛，而與其他多種NSAIDs相似。

美國(guó)FDA對(duì)CLASS和VIGOR試驗(yàn)進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，潰瘍發(fā)生率羅非昔布優(yōu)于萘普生，而塞來昔布、布洛芬、雙氯芬酸之間卻無顯著差異；兩種昔布引起的嚴(yán)重不良事件(死亡住院、危及生命)發(fā)生率顯著高于非昔布類，總死亡率，兩種昔布顯著高于非昔布類但未達(dá)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。因此認(rèn)為傳統(tǒng)NSAIDs的綜合安全性較好，故老年人等應(yīng)首先選用傳統(tǒng)NSAIDs。