卡維地洛的特性及其在擴張型心肌病心力衰竭中的應用

中圖分類號：R542.2 R256.2 文獻標識碼：A 文章編號：1672—1349(2007)04—0336—03

卡維地洛是近幾年合成的一種新型的第三代β—受體阻滯劑^[1]，目前在國內(nèi)臨床應用中有國產(chǎn)的(齊魯制藥廠，商品名金絡)及進口的(羅氏制藥公司，商品名達利全)兩種產(chǎn)品。充血性心力衰竭(CHF)的發(fā)生、發(fā)展過程中，體內(nèi)許多代償機制被激活，以期維持機體循環(huán)功能。這些代償機制主要包括腎素、血管緊張素系統(tǒng)、交感神經(jīng)系統(tǒng)和內(nèi)皮素系統(tǒng)等。研究還發(fā)現(xiàn)，CHF病人體內(nèi)氧自由基的產(chǎn)生也明顯增多。機體的這些改變又將激活與心血管重構有密切關系的轉錄因子。同時，氧自由基參與了細胞凋亡或程序性死亡的過程，引起心肌細胞數(shù)目持續(xù)減少，左室功能逐漸減退。

目前研究證實，達利全能通過多種作用機制對CHF的發(fā)生、發(fā)展進行有效的干預。美國卡維地洛研究結果顯示，達利全能減少死亡風險性65％(P＜0.001)，并顯著降低再住院率。達利全具有非選擇性阻滯β₁、β₂受體的作用，對血流動力學產(chǎn)生影響；它還能通過阻斷α₁受體產(chǎn)生擴血管作用，但這種降低外周血管阻力和前負荷的效應并不會引起心排血量的減少或反射性心動過速。不僅如此，達利全還具有不依賴阻滯α₁和β₁受體的心血管保護作用。達利全抑制、延緩CHF進程。

該藥在國內(nèi)外已被廣泛用于高血壓病、冠心病、心律失常及充血性心力衰竭的治療，下面重點介紹達利全在擴張型心肌病(DXM)充血性心力衰竭中的應用。

1 達利全的特性

1.1 藥理學特性 達利全主要是通過對β受體和α₁受體的雙重阻斷作用(可非選擇性阻斷β受體，選擇性地阻斷α₁受體)，大劑量時還可阻斷鈣通道，從而擴張血管，降低外周阻力和心室壁張力，使血壓快速隨劑量依賴性下降，減少心臟做功和降低心肌耗氧量；還具有抗氧化和清除自由基的作用，即抑制中性粒細胞釋放自由基以及由氧自由基介導的脂質過氧化效應，從而對心臟產(chǎn)生保護作用。此外，還能抑制引起動脈粥樣硬化、高血壓和血管腔變窄的主要病理變化——異常血管平滑肌細胞的增殖和遷移。另外在人的血管中也分布有α₁受體，其作用是使血管收縮。而卡維地洛能阻斷α₁受體的這種作用，從而使血管擴張，血壓下降及減輕心臟負荷而達到糾正心力衰竭。達利全口服后很快從胃腸道吸收，1 h～2 h血濃度達峰值，經(jīng)肝臟首過效應，所以絕對的生物利用度為25％(10％～47％)，95％與血漿蛋白結合，消除半衰期為6 h。食物不影響生物利用度、體內(nèi)滯留時間及血中峰值，但推遲峰時間。達利全絕大部分經(jīng)肝臟代謝后被清除，極少部分(2％)以原形從腎臟排泄。已知達利全在體內(nèi)有3個代謝產(chǎn)物較原藥有更強的抗氧化活性。16％代謝產(chǎn)物從腎臟排泄，60％以上由大便排出。

1.2 適應證 ①原發(fā)性高血壓：達利全適用于原發(fā)性高血壓的治療，可單獨使用或與其他抗高血壓藥特別是噻嗪類利尿劑聯(lián)合使用。②心絞痛：通過對β受體和α₁受體的雙重阻斷作用，減慢心率、降血壓、擴冠，從而達到降低心肌耗氧量緩解心絞痛。③心律失常：達利全通過對β受體阻斷作用及抗心肌缺血，降低心肌耗氧和抑制自由基誘發(fā)心律失常。④有癥狀的充血性心力衰竭：達利全用于治療有癥狀的CHF，可降低病死率和心血管事件的住院率，改善病人一般情況并減慢疾病進展。卡維地洛可作為標準治療的附加治療，也可用于不耐受血管緊張素轉換酶抑制劑(ACEI)或沒有使用洋地黃、肼屈嗪(肼苯噠嗪)、硝酸鹽類藥物治療的病人。

1.3 禁忌證^[2] ①紐約心臟病協(xié)會分級為Ⅳ級的失代償性心力衰竭，需使用靜脈正性肌力藥物；②哮喘包括支氣管哮喘及心源性哮喘；③伴有支氣管痙攣的慢性阻塞性肺疾病(COPD)；④肝功能異常；⑤Ⅱ度～Ⅲ度房室傳導阻滯；⑥嚴重心動過緩(心率小于50/min)；⑦嚴重低血壓(收縮壓小于85 mmHg)/心源性休克；⑧病態(tài)竇房結綜合征(包括竇房阻滯)；⑨對卡維地洛過敏。

1.4 不良反應最常見的有頭暈、頭痛、嗜睡、疲勞、乏力、惡心等，一般是輕微的，發(fā)生率低于1％。該藥不能突然停藥，應在1周至2周內(nèi)逐漸減量直至停用。

2 達利全在擴張型心肌病心力衰竭中的應用

2.1 擴張型心肌病慢性充血性心力衰竭病人的交感神經(jīng)系統(tǒng)病人神經(jīng)內(nèi)分泌激活是心力衰竭持續(xù)進展惡化的重要環(huán)節(jié)，心力衰竭病人血漿去甲。腎上腺素(NE)水平為影響預后的獨立因素。①通過升高病人環(huán)磷酸腺苷(cAMP)，NE可增加細胞內(nèi)Ca離子濃度，引起細胞內(nèi)Ca離子超載和壞死；NE可刺激終末分化的心肌細胞生長，并且激發(fā)其氧化應急反應。這兩個因素都可激發(fā)心肌細胞凋亡；②交感神經(jīng)系統(tǒng)的激活可其心肌缺血的發(fā)生，同時，NE可引起心肌細胞的肥厚，影響冠狀動脈向肥厚的心室壁供血能力；③衰竭心臟由NE通過改變其功能和結構(導致肥厚和纖維化)可引起心律失常，還可增加心肌細胞的自律性，而誘發(fā)室性心律失常；④交感神經(jīng)系統(tǒng)的激活可增加心率，一方面縮短舒張期，減少冠狀動脈的血量；另一方面增加心肌耗氧量而加重心力衰竭^[3]。

2.2 達利全治療心力衰竭的作用機制

2.2.1 對腎上腺素能受體的阻滯作用達利全為第3代β受體阻滯劑，是一種非選擇性β受體阻滯劑，兼有阻斷β₁、β₂和α₁受體，無內(nèi)源性擬交感活性。①達利全阻滯突觸后膜α₁受體，從而擴血管，降低外周血管阻力，減輕心臟負荷；②達利全對β受體阻滯作用，抑制交感活性，抑制腎臟分泌腎素，阻斷腎－血管緊張素－醛固酮系統(tǒng)(RAAS)，產(chǎn)生降壓作用，可有效減輕心臟的后負荷，同時減輕心力衰竭病人代償性神經(jīng)體液的不利影響，有助于改善心室及血管重構維持心室的基本幾何形態(tài)，防止心功能進一步惡化，延緩左室肥厚的發(fā)生發(fā)展。

2.2.2 對血流動力學的影響 達利全降低周圍血管阻力的作用主要來自其對α₁受體的阻滯。達利全同時具有阻斷β受體的作用，因此，使用達利全時并不會引起心率增快。大多數(shù)擴血管藥物都有增加心肌耗氧量的作用，但在研究達利全對血流動力學的影響時，人們并沒有發(fā)現(xiàn)它有類似的影響。達利全與其他β受體阻滯劑也有不同之處，即它的擴血管作用不會引起過度的心動過緩，這是對心力衰竭有益的。

2.2.3 保護腎臟的作用達利全有降低腎血管阻力、維持腎血流量不變的效應。同樣，達利全在顯著降低血壓的同時，對腎小球濾過率和鈉的排出也無明顯影響，這對心力衰竭病人是有益的。

2.2.4 對神經(jīng)激素系統(tǒng)的阻滯達利全對β腎上腺素能受體的阻滯作用抑制了RAAS，減少血管緊張素Ⅱ的產(chǎn)生，加之對α₁受體的阻滯，則全面抑制了交感神經(jīng)系統(tǒng)：①可改善心室充盈和順應性；②能防止兒茶酚胺引起的心肌損傷和壞死，使心肌免受直接損害，起到保護心肌的作用；③抑制交感神經(jīng)對血管的收縮作用和降低后負荷，改善左室收縮功能；①能減慢心率，減輕心肌張力，降低心肌耗氧量，改善左室舒張功能，還可增加冠狀動脈血流量，使心肌供血得以改善；⑤能使心肌去甲腎上腺素儲備增加，兒茶酚胺敏感性恢復正常；⑥與血管擴張劑合用可起到互補作用，產(chǎn)生有益的血流動力學效應，而單獨應用血管擴張劑、利尿劑、洋地黃制劑對舒張功能不良并心率增快者療效不佳，加用β－受體阻滯劑，往往取得較好的療效。有研究發(fā)現(xiàn)，達利全能減少CHF病人內(nèi)皮素的合成。值得重視的是，達利全阻滯的這些神經(jīng)激素系統(tǒng)，都參與了CHF的發(fā)生、發(fā)展，以及心肌的慢性重構過程。

2.2.5 抗氧化活性 一系列的體內(nèi)、外試驗顯示，達利全具有顯著的抗氧化活性，這是一種不依賴其α₁和β₁受體阻滯作用的心血管保護作用。體外實驗發(fā)現(xiàn)，達利全能使心肌細胞膜在氧自由基生成環(huán)境中的脂質過氧化明顯減弱。人們在體內(nèi)研究中還發(fā)現(xiàn)，達利全的衍生物(包括1－羥基卡唑和3－羥基卡唑)的抗氧化活性是卡維地洛的(50～80)倍。這提示達利全在機體內(nèi)發(fā)揮的抗氧化作用一部分也來自其衍生物。

達利全的抗氧化活性在CHF有以下臨床意義：有效的抗心律失常作用，大大減少了因室顫發(fā)生的死亡；減少血管病損(如脂肪紋)、單核細胞積聚和泡沫細胞形成，達到保護血管的目的；抑制心肌細胞的凋亡或程序性死亡，從而減少了心室重構，并延緩了CHF的進程。

總之，達利全阻滯交感神經(jīng)系統(tǒng)對改善CHF臨床癥狀和長生存均有益。達利全是一種多用途的藥物，它能抑制多個神經(jīng)激素系統(tǒng)間的相互作用，糾正血流動力學異常，使激活的多個病理性細胞程序受到有效干預。達利全發(fā)揮作用之處都是CHF病理進展過程中的重要組成，其應用對CHF引起的多器官功能衰竭甚至病死率都有極大的負面影響。故達利全的應用是CHF治療上的一個新典范，它對CHF進展的影響必將改變CHF的發(fā)生、發(fā)展和轉歸。

2.3 用法劑量個體化，治療心力衰竭初始劑量為3.125 mg～6.250mg，每日1次或2次口服；每(3～4)周劑量加倍，直到靶劑量，即體重＞75kg時50 mg；體重＜75 kg時25 mg，長期維持治療。

2.4 療效在國外1995年在澳大利亞和新西蘭進行的ANZ(the Australia/New Zealand Trial)隨機雙育安慰劑對照試驗，共觀察3415例心功能(II～Ⅲ)級，射血分數(shù)(EF)＜45％的慢性穩(wěn)定性心力衰竭病人。其中卡維地洛組207例，安慰劑組208例，卡維地洛劑量從3.125 mg開始，每日2次，隨后逐漸增至50mg／d治療12月，卡維地洛組EF比安慰劑組增高5.3％(P＜O.001)，左室舒張末與收縮末容積，分別減少1.7％(P＝0.06)和3.2％(p＝0.001)，隨訪12個月，卡維地洛組射血分數(shù)(EF)由28.4％增至33.5％，治療18個月以上的卡維地洛組病人病死率比對照組降低26％(P＝0.02)。US Carvdilol Tri-all996：病例l094例EF＜35％，均用標準心力衰竭治療，用藥(6.25～25)mg，每日1次。(6～12)個月，終點為總病死率，再住院率；結果按6 min步行，分輕、中、重(150 m)。總病死率：安慰劑組7.8％，卡維地洛組7.8％。藥物治療組減低相對危險率65％(P＝0.001)，如以死亡和病情惡化住院率計算，治療組的危險性降低38％(P＝0.001)。在國內(nèi)也有很多大利全的報道，如王蘇等^[4]報道達利全治療擴張型心肌病心功能明顯改善，LVEF由治療前的36.0％±13.9％治療后提高到48.4％±9.8％。在我院心血管科門診，用達利全治療I]CM的CHF(10例)1年的過程中觀察病人的心率、血壓、心力衰竭癥狀及體征的變化，心功能分級，超聲心動圖測量左室舒張末期內(nèi)徑、收縮末期內(nèi)徑、左室射血分數(shù)。經(jīng)系統(tǒng)地抗心力衰竭治療后10例病人的心率、血壓變?yōu)檎＃恍牧λソ甙Y狀及體征(心功能)明顯改善；勞動耐力有所提高；左室射血分數(shù)由＜45％變?yōu)檎＃咏?甚至有些病人的LVEF由28％變?yōu)檎?。

2.5 注意點 心力衰竭時應用達利全應注意從小劑量開始，逐漸根據(jù)臨床癥狀、體征的變化調整用藥，不要突然中斷用藥。對心臟擴大，射血分數(shù)明顯下降者可在強心、利尿、靜脈輸注血管擴張劑的基礎上配合使用小劑量達利全。對心力衰竭伴有高血壓，心率增快者，達利全聯(lián)用血管擴張劑可作為首選用藥。在應用達利全治療心力衰竭時應注意它的副反應，若心力衰竭伴傳導阻滯、慢性阻塞性肺疾病者應慎用。

2.6 藥理聯(lián)合應用常規(guī)抗心力衰竭治療，包括洋地黃、利尿劑、血管緊張素受體阻斷劑、硝酸酯類等藥物治療。達利全治療必須在常規(guī)治療基礎上，心力衰竭初步控制后加用達利全，初始劑量為6.25 mg，每H 1次，根據(jù)耐受情況逐漸上調，以后逐漸增加到25 mg，每日2次；長期用藥(至少治療12月)_[5，6]。

3 展 望

CHF是大部分器質性心臟病發(fā)展到終末期都不可避免出現(xiàn)的結局，是21世紀心臟病學最大的挑戰(zhàn)。在常規(guī)治療的基礎上早期聯(lián)合應用β受體阻滯劑，如達利全對心力衰竭病人帶來很多益處。但是在臨床應用中存在以下3種疑問：①達利全在心力衰竭治療的持續(xù)時間經(jīng)過達利全治療左室收縮功能和心力衰竭癥狀明顯改善后，是否可以停止達利全，目前沒有定論。達利全究竟要持續(xù)用多長時間還沒有結論。②無癥狀的心功能不全病人(NYHA分級l級)是否作為適應證，需要更多的研究來證明。⑧聯(lián)合用藥問題；Lj其他負性肌力藥物合用時劑量問題，如與胺碘酮聯(lián)合應用時的劑量問題。胺碘酮是普遍用于心力衰竭病人心房顫動的心室率／維持病人的竇性心律的藥物。達利全和胺碘酮之間存在相互作用，包括引起心動過緩以及降低達利全的最大耐受劑量。所以兩藥聯(lián)用時劑量問題尚待進一步研究。

參考文獻：

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作者簡介：呼日樂巴特爾，現(xiàn)為中國醫(yī)科大學第一臨床醫(yī)學院心內(nèi)科在讀碩士研究生(郵編：110001)；付強，現(xiàn)為中國醫(yī)科大學第一臨床醫(yī)學院心內(nèi)科在讀碩士研究生；梁曉光，工作于中國醫(yī)科大學。

(本文編輯 郭懷印)