Ⅱ、Ⅲ期結(jié)腸癌患者輔助化療XELOX方案、FOLFOX方案的臨床療效、不良反應(yīng)及生活質(zhì)量對(duì)比

石磊 孫新增 李寶山 白建平

摘 要：目的 比較輔助化療XELOX方案、FOLFOX方案對(duì)Ⅱ、Ⅲ期結(jié)腸癌患者的臨床療效、不良反應(yīng)及生活質(zhì)量的差異。方法 收集2009年1月～2012年1月解放軍第二五四醫(yī)院普通外科收治的行根治性手術(shù)切除的171例結(jié)腸癌患者的臨床資料，按數(shù)字隨機(jī)分為兩組，90例患者術(shù)后接受XELOX化療方案，81例接受FOLFOX化療方案。比較兩組患者的無(wú)病生存期、5年生存率、不良反應(yīng)發(fā)生及生存質(zhì)量的差異。結(jié)果 XELOX組34例（37.78%）出現(xiàn)病情進(jìn)展，F(xiàn)OLFOX組28例（34.57%）出現(xiàn)病情進(jìn)展。XELOX組、FOLFOX組的3年無(wú)病生存率對(duì)比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。XELOX組死亡21例（23.33%）。FOLFOX組死亡19例（23.46%）。Log-rank檢驗(yàn)結(jié)果顯示，兩組患者5年生存率對(duì)比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。兩組患者惡性嘔吐、高膽紅血癥的不良反應(yīng)發(fā)生率，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。神經(jīng)毒性、腹瀉、白細(xì)胞減少、粒細(xì)胞減少、血小板減少、口腔黏膜炎的發(fā)生率，F(xiàn)OLFOX組高于XELOX組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。XELOX組手足綜合征的發(fā)生率高于XELOX組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。兩組患者在化療的不同階段，情緒狀況、功能狀況、身體狀況、社會(huì)/家庭狀況、總體生存質(zhì)量等5個(gè)緯度，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。 結(jié)論 對(duì)Ⅱ、Ⅲ期結(jié)腸癌患者而言，XELOX方案與FOLFOX方案在提高術(shù)后無(wú)病生存期、5年生存率及生活質(zhì)量方面無(wú)明顯差異。但XELOX方案不良反應(yīng)更少，患者的依從性與耐受性更好。

關(guān)鍵詞：結(jié)腸癌；卡培他濱；奧沙利鉑；氟尿嘧啶

中圖分類號(hào)：R735.3 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2018.13.020

文章編號(hào)：1006-1959（2018）13-0068-05

Abstract：Objective To compare the clinical efficacy， adverse reactions and quality of life of patients with stage II and III colon cancer by XELOX and FOLFOX.Methods The clinical data of 171 patients with colon cancer who underwent radical surgery for general surgery in the 254th Hospital of Chinese People's Liberation Army from January 2009 to January 2012 were collected.They were randomly divided into two groups according to the number.90 patients received XELOX chemotherapy after operation and 81 patients received FOLFOX chemotherapy.The disease-free survival，5-year survival rate，adverse reaction occurrence and quality of life were compared between the two groups.Results In the XELOX group，34 patients（37.78%）developed disease progression，and 28 patients（34.57%）in the FOLFOX group developed disease progression.There was no significant difference in the 3-year disease-free survival rate between the XELOX group and the FOLFOX group（P>0.05）.21 patients（23.33%）died in the XELOX group.19 patients （23.46%）died in the FOLFOX group.Log-rank test results showed that there was no significant difference in the 5-year survival rate between the two groups（P>0.05）.There was no significant difference in the incidence of adverse reactions between malignant vomiting and hyperbilirubinemia between the two groups（P>0.05）.The incidence of neurotoxicity，diarrhea，leukopenia，neutropenia， thrombocytopenia，and oral mucositis was higher in the FOLFOX group than in the XELOX group，the difference was statistically significant（P<0.05）.The incidence of hand-foot syndrome in the XELOX group was higher than that in the XELOX group，and the difference was statistically significant（P<0.05）.There were no significant differences in the five latitudes between the two groups at different stages of chemotherapy，such as emotional status，functional status，physical condition，social/family status，and overall quality of life（P>0.05）.Conclusion For patients with stage II and III colon cancer，there is no significant difference between the XELOX regimen and the FOLFOX regimen in improving postoperative disease-free survival，5-year survival，and quality of life.However，the XELOX regimen has fewer side effects and better patient compliance and tolerance.

Key words：Colon cancer；Capecitabine；Oxaliplatin；Fluorouracil

結(jié)腸癌（colon cancer）是消化道常見(jiàn)的惡性腫瘤，隨著我國(guó)經(jīng)濟(jì)社會(huì)的發(fā)展和生活水平的提高，人們的食物譜發(fā)生了很大改變，高油脂、高蛋白、低纖維素的膳食結(jié)構(gòu)也在一定程度上促進(jìn)了我國(guó)結(jié)腸癌發(fā)病率的增高[1， 2]。目前，外科手術(shù)仍然是結(jié)腸癌患者獲得根治的基礎(chǔ)[3]，但手術(shù)不能徹底清除組織或血液中存在的微小轉(zhuǎn)移灶，因此，有效的術(shù)后化療是結(jié)腸癌獲得長(zhǎng)期生存的必要條件[4]。XELOX方案與FOLFOX方案是目前臨床較為成熟的兩種化療方案，已有研究證實(shí)，對(duì)于晚期結(jié)直腸癌患者而言，兩種方案對(duì)提高總體生存率的療效相仿[5]。但治療Ⅱ、Ⅲ期結(jié)腸癌時(shí)，二者對(duì)患者的臨床療效、不良反應(yīng)及生活質(zhì)量影響的研究，仍然存在爭(zhēng)議[6， 7]。因此，本研究回顧性分析了我院171例結(jié)腸癌患者的臨床資料，分析比較XELOX方案、FOLFOX方案對(duì)Ⅱ、Ⅲ期結(jié)腸癌患者的臨床療效、不良反應(yīng)及生活質(zhì)量的差異，現(xiàn)報(bào)道如下。

1資料與方法

1.1臨床資料 收集2009年1月～2012年1月解放軍第二五四醫(yī)院普通外科收治的行根治性手術(shù)切除的結(jié)腸癌患者的臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：①病理類型均腺癌；②術(shù)后病理明確患者病理分期為Ⅱ期（T3或T4，NO，M0）或Ⅲ期（任意T，Nl或N2，M0）；③T2期患者合并有以下一項(xiàng)或多項(xiàng)危險(xiǎn)因素：T4分期，合并腸梗阻或腸穿孔，組織分化差，存在脈管浸潤(rùn)或神經(jīng)浸潤(rùn)，腫瘤近切緣，或切緣性質(zhì)不確定或陽(yáng)性，淋巴結(jié)活檢數(shù)目<12枚；④術(shù)前未行放化療治療；⑤在術(shù)后8周內(nèi)接受化療。排除標(biāo)準(zhǔn)：①同時(shí)合并有其他惡性腫瘤或有惡性腫瘤病史；②術(shù)后發(fā)生嚴(yán)重的并發(fā)癥，如吻合口瘺、胰瘺等；③臨床資料或隨訪信息不完全；④有嚴(yán)重的重要臟器功能不全，如心力衰竭、腎功能不全等。最終，共171例患者被納入研究。其中，男性96例，女性75例，年齡32～79歲，中位年齡54歲。

1.2治療方案 XELOX組：至少接受4個(gè)周期化療。奧沙利鉑130 mg/m2，靜脈滴注，第1天；卡培他濱1000 mg/m2，口服，第1～14天，2次/d。休息7 d，共8個(gè)周期。FOLFOX組：至少接受6個(gè)周期化療。奧沙利鉑85 mg/m2，靜脈滴注，第1天；亞葉酸鈣200 mg/m2，靜脈滴注，第1～2天；5-氟尿嘧啶600 mg/m2，靜脈滴注，第1～2天。在化療前30 min給予患者止吐治療，應(yīng)用質(zhì)子泵抑制劑緩解可能出現(xiàn)的胃腸道反應(yīng)，預(yù)防性應(yīng)用保肝藥物預(yù)防肝損傷。根據(jù)患者的對(duì)化療的反應(yīng)，給予升白細(xì)胞、升血小板、營(yíng)養(yǎng)支持等對(duì)癥處理。根據(jù)患者肝腎功能等實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)適當(dāng)調(diào)整患者用藥劑量，若出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)則立即停藥。

1.3評(píng)價(jià)指標(biāo) ①3年無(wú)病生存期（Disease-free survival，DFS）：從隨機(jī)化開(kāi)始至疾病復(fù)發(fā)或由于疾病進(jìn)展導(dǎo)致患者死亡的時(shí)間。②5年生存率：患者經(jīng)過(guò)綜合治療后，生存五年以上的比例。③不良反應(yīng)：納入的癥狀包括：惡性嘔吐、高膽紅血癥神經(jīng)毒性、腹瀉、白細(xì)胞減少、粒細(xì)胞減少、血小板減少、口腔黏膜炎、手足綜合征。④生存質(zhì)量：根據(jù)腫瘤患者生存質(zhì)量評(píng)價(jià)量表，包括情緒狀況、功能狀況、身體狀況、社會(huì)/家庭狀況、總體生存質(zhì)量等5個(gè)評(píng)價(jià)緯度。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 所有數(shù)據(jù)分析采用SPSS20.0軟件進(jìn)行，患者臨床基線資料的分析、不良反應(yīng)的對(duì)比均采用？字2檢驗(yàn)，F(xiàn)isher's確切概率法。化療后生存質(zhì)量的比較行t檢驗(yàn)。采用Log-rank 檢驗(yàn)比較兩組患者DFS、OS的差別。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。P<0.05認(rèn)為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1兩組患者基線資料 XELOX組與FOLFOX組患者的基線資料比較，包括年齡、性別、病理分期、T分期、N分期、病理學(xué)分化程度、淋巴結(jié)清掃數(shù)目、輔助化療時(shí)間等，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見(jiàn)表1。

2.2兩組患者的無(wú)病生存期比較 至隨訪截至日期，XELOX組34例（37.78%）出現(xiàn)病情進(jìn)展， 23例（25.55%）患者出現(xiàn)腫瘤轉(zhuǎn)移，11例（12.22%）患者出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)。FOLFOX組28例（34.57%）出現(xiàn)病情進(jìn)展，20例（24.69%）患者出現(xiàn)腫瘤轉(zhuǎn)移，8例（9.88%）患者出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)。XELOX組、FOLFOX組的3年無(wú)病生存率分別為67例（74.44%）、63例（77.78%），Log-rank檢驗(yàn)結(jié)果顯示，兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（？字2=0.366，P=0.544>0.05），見(jiàn)圖1。

2.3兩組患者的5年生存率比較 至隨訪截至日期，XELOX組死亡21例（23.33%）。FOLFOX組死亡19例（23.46%）。XELOX組、FOLFOX組的5年生存率分別為69例（76.67%）、62例（76.54%），Log-rank檢驗(yàn)結(jié)果顯示，兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（？字2=0.252，P=0.615>0.05），見(jiàn)圖2。

2.4兩組患者的不良反應(yīng)比較 兩組患者的不良反應(yīng)較多，但大多較輕微。以惡心嘔吐、神經(jīng)毒性、腹瀉最為常見(jiàn)。兩組患者惡性嘔吐、高膽紅血癥的發(fā)生率相當(dāng)，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。神經(jīng)毒性、腹瀉、白細(xì)胞減少、粒細(xì)胞減少、血小板減少、口腔黏膜炎的發(fā)生率，F(xiàn)OLFOX組高于XELOX組，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。XELOX組手足綜合征的發(fā)生率高于FOLFOX組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見(jiàn)表2。

2.5兩組患者的生存質(zhì)量比較 利用生存質(zhì)量分析的5個(gè)緯度分別評(píng)價(jià)XELOX方案、FOLFOX方案對(duì)患者生存質(zhì)量的差異。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，兩組患者在化療的不同階段，情緒狀況、功能狀況、身體狀況、社會(huì)/家庭狀況、總體生存質(zhì)量等5個(gè)緯度，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見(jiàn)表3。

3討論

行根治術(shù)后的結(jié)腸癌患者，分期不同，術(shù)后化療方案也有所不同。最新的NCCN指南提出[8]，對(duì)于Ⅰ期患者：無(wú)需術(shù)后輔助化療。低危Ⅱ期：建議單用卡培他濱或5-FU/LV，但不推薦進(jìn)行FOLFOX方案化療。高危Ⅱ期或Ⅲ期：術(shù)后需進(jìn)行6個(gè)月的輔助化療，推薦使用mFOLFOX方案、FLOX方案或XELOX方案。在本研究中，納入的均為高危Ⅱ期或Ⅲ期結(jié)腸癌患者，且XELOX組與FOLFOX組基線資料比較，包括年齡、性別、病理分期、T分期、N分期、病理學(xué)分化程度、淋巴結(jié)清掃數(shù)目、輔助化療時(shí)間等，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

XELOX組34例（37.78%）出現(xiàn)病情進(jìn)展，F(xiàn)OLFOX組28例（34.57%）出現(xiàn)病情進(jìn)展。XELOX組、FOLFOX組的3年無(wú)病生存率分別為67例（74.44%）、63例（77.78%），差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。XELOX組死亡21例（23.33%）。FOLFOX組死亡19例（23.46%）。XELOX組、FOLFOX組的5年生存率分別為69例（76.67%）、62例（76.54%），差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。這與MOSAIC實(shí)驗(yàn)結(jié)果并不完全一致[9]，MOSAIC實(shí)驗(yàn)結(jié)果認(rèn)為，對(duì)于高危Ⅱ期或Ⅲ期結(jié)腸癌患者而言，F(xiàn)OLFOX方案對(duì)整體生存率的提高更為明顯[10]。我們認(rèn)為產(chǎn)生這種差異的原因可能有：①M(fèi)OSAIC實(shí)驗(yàn)的隨訪時(shí)間明顯更長(zhǎng)，中位隨訪時(shí)間甚至達(dá)到了81.9個(gè)月。本研究由于研究規(guī)模的限制，中位隨訪時(shí)間僅為70.4個(gè)月。若能在擴(kuò)大樣本量的基礎(chǔ)上，進(jìn)一步延長(zhǎng)隨訪時(shí)間，或能觀察出兩種方案對(duì)患者生存率的差異。②也有許多研究表明，XELOX方案、FOLFOX方案在改善高危Ⅱ期或Ⅲ期結(jié)腸癌患者生存方面并無(wú)明顯差別[11， 12]。這表明，影響兩種方案療效的因素可能不僅僅在于腫瘤本身，可能還受地域[13]、發(fā)病原因、種族特性[14]、生活習(xí)性[15]等混雜因素影響。

兩組患者在治療過(guò)程的不良反應(yīng)均較多，大多較輕微。以惡心嘔吐、神經(jīng)毒性、腹瀉最為常見(jiàn)。因此，常規(guī)地在化療開(kāi)始前半小時(shí)預(yù)防性給予止吐治療。神經(jīng)毒性、腹瀉、白細(xì)胞減少、粒細(xì)胞減少、血小板減少、口腔黏膜炎的發(fā)生率，F(xiàn)OLFOX組顯著高于XELOX組，XELOX組手足綜合征的發(fā)生率顯著高于FOLFOX組。影響卡培他濱代謝過(guò)程的胸苷磷酸化酶在四肢等部位的角質(zhì)細(xì)胞中呈高表達(dá)，在化療時(shí)，可影響5-FU異常蓄積而損傷皮膚，這可能是造成XELOX組口腔粘膜炎癥發(fā)生率更高的原因之一。

生活質(zhì)量是影響化療患者依從性和耐受性的重要因素之一，高效的化療方案應(yīng)建立在患者耐受的基礎(chǔ)上。本研究利用腫瘤患者生存質(zhì)量評(píng)價(jià)量表的5個(gè)緯度分別評(píng)價(jià)XELOX方案、FOLFOX方案對(duì)患者生存質(zhì)量的差異。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，兩組患者在化療的不同階段，情緒狀況、功能狀況、身體狀況、社會(huì)/家庭狀況、總體生存質(zhì)量等5個(gè)緯度，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。且化療后，兩組患者的生活質(zhì)量評(píng)分均高于化療前，這表明雖然兩種方案都不可避免地產(chǎn)生了一系列的副作用，但兩種方案都提高了患者的生活質(zhì)量。

綜上所述，對(duì)Ⅱ、Ⅲ期結(jié)腸癌患者而言，XELOX方案與FOLFOX方案在提高術(shù)后無(wú)病生存期、5年生存率及生活質(zhì)量方面無(wú)明顯差異。但XELOX方案不良反應(yīng)更少，患者的依從性與耐受性更好。本研究為單中心、回顧性研究，未來(lái)若能在進(jìn)一步增加樣本量的基礎(chǔ)上，進(jìn)行多中心、前瞻性的研究，或能得到更準(zhǔn)確、更客觀的研究結(jié)果。

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收稿日期：2018-3-19；修回日期：2018-3-25

編輯/李樺