抗菌藥物人類的珍貴財富

可以說，當今幾乎沒有一個人一輩子未曾用過抗菌藥。僅以上海為例，全市人口一千幾百萬，擁有大小醫院400余家。近5年的抽查發現，40多家樣本醫院使用的各類藥物中，抗菌藥物的費用仍占首位，年消耗5億～9億，約占全部藥品費用的25％～30％。所有藥品中消耗費用前十位的總有幾種抗菌藥，如頭孢拉定、頭孢曲松、環丙沙星、左氧氟沙星等，可見抗菌藥何等常用。

抗菌藥物是一大組具有殺菌或抑菌作用的藥物

抗菌藥物是一大組對細菌以及支原體、衣原體、立克次體、螺旋體、真菌等致病微生物具有殺菌或抑菌作用，可以全身應用的藥物，其中包括磺胺類、呋喃類、喹諾酮類等化學合成藥，抗生素，黃連素等中草藥和其他抗菌藥。

而大家熟悉的碘酊、新潔而美、酒精、硫柳汞等，雖然對細菌等致病微生物也具有強大的殺菌作用，但其毒性大，不可內服和注射，僅供局部應用，則稱為消毒殺菌劑。

磺胺藥是人類最早發現、最早用于臨床治療感染性疾病的抗菌藥物。早在1935年德國學者Domagk首先發現紅色染料百波多息對鏈球菌及其他細菌感染的小鼠具有保護作用。隨后，法國的Trefouels等很快證明百波多息在體內分解為氨苯磺胺而顯示出抗菌作用。后者很快成為第一個抗細菌感染的特效藥用于臨床治療，使溶血性鏈球菌所致的產褥熱的病死率顯著降低，有效地保護了產婦的生命。從此，磺胺藥開始了化學合成抗菌藥的時代，一系列高效而副作用較少的品種如磺胺嘧啶(SD)、磺胺異噁唑(SIZ)、磺胺甲基異噁唑(SMZ)等陸續用于臨床。直至1968年，又發現甲氧芐胺(TMP)與磺胺藥合用后，對細菌形成核酸(DNA、RNA)的必需物質葉酸的合成起雙重阻斷作用，從而增強了磺胺的抗菌活性，提高了臨床療效。某些磺胺藥及其與TMP的復方藥至今還在臨床上有效地使用。

1929年，英國學者弗萊明發現污染葡萄球菌培養平皿上的青霉菌能拮抗和溶解球菌菌落，并從青霉菌培養液中獲得了青霉素，可是因雜質過多而不能用于人體。1940年Florey與他的同事Chain等繼續弗萊明的研究，在相當簡陋的條件下成功地提煉出可用于臨床的青霉素結晶，開創了抗生素的“黃金年代”。當時由于青霉素的收率低，產量少，常需從用過藥的患者小便中回收青霉素，再供下一位病人使用。第二次世界大戰促成英美聯手協作，不斷改進工藝，選育良種，使青霉素能大規模生產，搶救醫治了無數傷兵員和患者。正是弗萊明、Florey和Chain研制出青霉素，對醫學作出的杰出貢獻，他們在1945年榮獲諾貝爾生理醫學獎，載入了人類的史冊。

自青霉素問世后，人類從土壤中不斷篩選出新的抗生素，像青霉素一樣都是鏈絲菌、放線菌等微生物的代謝產物，它們對某些致病微生物均具殺菌、抑菌作用。40年代有了灰黃霉素、鏈霉素、氯霉素、多粘菌素、金霉素、新霉素等；50年代有土霉素、制霉菌素、紅霉素、四環素、兩性霉素B、萬古霉素、卡那霉素等，60年代出了林可霉素、慶大霉素、妥布霉素、磷霉素等，這些抗生素在防治各種細菌感染和某些傳染病上取得優良療效，挽救了千百萬患者的生命，有效地保護了人類的健康，明顯延長了人的平均壽命，成為人類保護自己的寶貴財富。

隨著對抗生素的深入研究，科學家對天然抗生素進行分子結構的改造，采取在提取抗生素的基礎上以人工化學合成的手段研制出一系列抗菌作用更強，抗菌譜符合臨床需要具特殊抗菌效能，或對耐藥菌有良好作用的新品種，像半合成青霉素、各代頭孢菌素、半合成四環素、氨基糖苷類新品種、克林霉素等。近30年來，這類抗菌藥物對臨床各專科大多數常見致病菌包括對許多產β－內酰胺酶、產氨基糖苷類鈍化酶等產酶菌、耐藥菌具良好抗菌效能，因此不僅為治療難治性感染、危重感染提供了可靠的武器，而且有力地保駕和促進相關醫學學科的快速發展。眾所周知，抗腫瘤化學治療、放射治療，移植外科，先進材料與器材在醫學上的應用使不少不治之癥獲得了治愈或緩解、延長生命的機會，同時新技術新材料的應用常使患者免疫功能減退，可導致各種感染。例如嚴重肝病、肝功能衰竭的晚期患者，過去醫生束手無策，現在可選擇人工肝、施行肝臟移植等手段爭取挽救病人。可是有時手術成功了，但患者要終生使用抗排異的藥物，抑制患者抵抗、排斥移植來的肝臟，這類藥物同時使患者正常的免疫防御功能下降，容易導致曲霉等深部真菌和其他致病微生物的感染。及時正確地選用有效的抗菌藥能幫助患者闖過“鬼門關”，贏得第二次生命，可見抗菌藥物發展的重要作用。

抗菌藥嚴重濫用加速致病菌耐藥

也許由于人們對抗菌藥的豐功偉績過分崇拜，誤將抗菌藥當作退燒藥，長期允許藥店、超市自由出售，造成嚴重的濫用。當然說到濫用抗菌藥，人們自然想到醫療機構的眾多濫用抗菌藥現象，但不能遺忘其他領域還存在更為廣泛的濫用。例如，國內農用、獸用抗菌藥的管理尚未規范，按理人用的抗菌藥不能作獸用、農用。而我國抗菌藥的生產力強，原料價格低廉，耐藥性通過自然界的生物鏈自然會影響到人，大大加速了人類致病菌的耐藥。

濫用抗菌藥會造成哪些危害呢?主要表現為：

1、不該用的也用，未嚴格掌握適應證。

抗菌藥顧名思義，對細菌等致病微生物有效。可是無論成人或是兒童凡有發熱、咽痛考慮有感染時，長期來醫生除了給病人用退熱藥外，常習慣地應用抗菌藥，不少病人也會主動要求用抗菌藥。其實這類病人大多數是由病毒所致的普通感冒，不必用抗菌藥。又如簡單的皮脂囊腫摘除小手術擔心發生感染，也隨意使用抗菌藥。這些不僅浪費了藥物，而且由于用藥把體內對抗菌藥敏感的細菌殺死，挑選出耐藥菌、真菌，一旦過度的生長繁殖會造成菌群失調或感染，反而帶來更嚴重的后果。

2、一種抗菌藥能起效的，偏要用二種，三種藥聯合。

盲目聯合用藥如有效，不知哪種起的作用，不敢停用任何一種。如出現不良反應，也不知是哪一種藥惹的禍，不知停哪一種。聯合用藥若不講究聯合的方案，還會因相互作用拮抗，反而減弱了抗菌效果。

3、常用的抗菌藥能控制感染不選用。追求用新藥。昂貴的藥。

選用抗菌藥療效是否滿意最基本的原則是對致病菌是否有針對性。例如，第一代頭孢菌素對敏感的葡萄球菌作用良好，且優于第二代，更優于第三代頭孢，但不少人以為第三代頭孢菌素比一代、二代新，價格貴，肯定比一代、二代療效優，其實恰恰相反。

4、能口服控制的感染注射給藥。能注射給藥奏效的靜脈給藥。

有的人錯誤地認為靜脈給藥起效快，不論感染的性質與嚴重程度一律靜脈給藥，這樣非但增加了病人的痛苦與負擔，而且靜脈用藥帶來的藥物不良反應及血源感染的風險要大得多。

5、選藥缺乏針對性。或劑量太低，療程過短，使療效不佳。治療走彎路。最后總的療程與費用反而增加。

濫用抗菌藥造成的直接經濟損失，加上治療療效下降間接造成的損失無法估量，這對我們一個發展中的國家，一個東西部、城市農村差別顯著的國家是不得不重視的。是抗菌藥就會有“三分毒”。

俗話說“是藥三分毒”，藥物的不良反應是用藥后自然發生的，即使有必須用藥的指征，而且用藥劑量、途徑、療程全都正確，但仍然有一定比例的人會出現難以避免的不良反應。抗菌藥物同樣如此，抗菌藥除了一般的消化道反應，皮疹過敏等較輕的、可逆的反應外，某些抗菌藥還具有明確的毒性。如慶大霉素、卡那霉素等氨基糖苷類抗生素可致耳毒性，造成重聽、耳聾。曾有人作過聾啞人的病因調查，其主要原因為，患者幼年時或在其母親懷孕時濫用過氯基糖苷類抗生素，造成終生無法挽回的損害。有些抗菌藥可分別導致神經精神系統、心臟、腎臟、肝臟、血液系統、骨關節等損害，造成相應的不良反應。有的可致各種嚴重的過敏反應，甚至過敏性休克危及人的生命。有的廣譜抗菌藥會造成人體正常菌群的紊亂，出現新的感染，這些不良反應雖然大多的發生率不高，約百分之幾，有的僅為千分之一、萬分之一，但一旦發生必然會加重病人的痛苦，如雪上加霜，火上加油，還會影響抗感染治療的順利進行。正因為抗菌藥物最常用，因此近年來全國各地的藥物不良反應報告顯示，抗菌藥引起的不良反應例數在所有藥物中占首位。

細菌耐藥的可能性越來越大

抗菌藥物與其他藥物有一重要不同，即藥物與人體之間還多了一個“第三者”致病微生物。當抗菌藥選擇正確，對致病菌針對性發揮抗菌效能，則迅速殺滅了致病菌，療效滿意。但當抗菌藥選擇不當，或劑量不足，療程不足，未能殺滅全部致病菌，那殘留的細菌已適應一定濃度的抗菌藥，被抗菌藥選擇出的細菌即產生了一定的耐藥性。如果濫用抗菌藥的現象嚴重，細菌與抗菌藥接觸機會越多，造成細菌耐藥的可能性也越大。抗菌藥物在臨床上應用幾十年來，已有相當多的細菌對某些抗菌藥耐藥，不少成為臨床治療上的難題。

例如，青霉素應用后不久就有部分葡萄球菌產生青霉素酶可水解青霉素造成耐藥。我國在上世紀60年代以前，耐藥葡萄球菌的比例很低，因此青霉素治療各種葡萄球菌引起的膿癤、蜂窩組織炎、骨髓炎、關節炎、肺炎，哪怕是心內膜炎、菌血癥、敗血癥等其療效相當滿意。此后，耐藥菌株隨青霉素的廣泛使用而明顯增高，在大城市約占葡萄球菌的80％。不少葡萄球菌感染特別在醫院內獲得的感染如手術后的切口等感染必須選用難以被青霉素酶水解的耐酶青霉素(如苯唑青霉素，鄰氯青霉素)，或林可霉素，頭孢菌素等。隨之而來又出現了對耐酶青霉素也耐藥的葡萄球菌，所謂耐甲氧西林葡萄球菌(MRS)，呈多重耐藥，即對所有的青霉素、頭孢菌素、紅霉素大環內酯類和林可霉素等都耐藥。上世，eg80年代初，在上海的大醫院里MRS約占葡萄球菌的5％～10％，沒過幾年迅速增至30％～40％。現在在某些大醫院、教學醫院的重癥監護病房、燒傷科、腦外科、血液病科等部門MRS的比例可高達80％，MRS引起的醫院內感染嚴重威脅著大手術后、腫瘤化療、使用腎上腺皮質激素或免疫抑制劑患者、老年人等有危險因素患者的生命。目前對MRS感染有效的抗菌藥物很有限，僅有萬古霉素、去甲萬古霉素、替考拉寧、夫西地酸等幾個品種，而且有的藥物還有較突出的毒副作用或其他缺點。

相類似的耐藥菌還有耐青霉素肺炎鏈球菌、產超廣譜β－內酰胺酶的革蘭陰性桿菌、耐藥腸球菌、泛耐藥非發酵菌等，其所致感染令臨床醫師頭痛，有效的抗菌藥實在有限，且耐藥的比例仍在增高，耐藥程度也在加重。從上海對細菌耐藥性的監測中已發現對常用抗菌藥都耐藥的不動桿菌和綠膿桿菌，雖然其比例低，但這種泛耐藥菌僅對毒副作用突出的多粘菌素敏感。說實在的，近幾十年人類一直在不停地努力尋找對耐藥菌有效的抗菌藥，然而開發一個新藥的代價極其巨大，需成百上千位高級科技人員奮斗數年或更長時間，耗費數千萬上億美元，可是新藥上臨床不久就有一些致病菌開始產生耐藥，使療效打折扣。如果我們濫用，更加速耐藥率增長，讓好端端的一個新抗菌藥變成短命鬼。照此下去，有朝一日，面對某種耐藥菌，我們手中真的沒有一個有效的抗菌藥，那后果真不堪設想。

合理使用抗菌藥

1、嚴格掌握抗菌藥物的適應證

臨床應用包括治療性與預防性應用兩方面。治療性用藥的適應證明確規定為“細菌性感染和由真菌、結核分枝桿菌、非結核分枝桿菌、支原體、衣原體、螺旋體、立克次體及部分原蟲等病原微生物所致的感染”。而“診斷不能成立者”以及“病毒性感染者”無治療用藥指征。

預防性用藥主要有內科、兒科領域和手術預防應用兩類。前者的適應證有3條，即“預防一種或兩種特定病原菌入侵體內引起的感染，可能有效”；“預防在一段時間內發生的感染可能有效”，“原發疾病可以治愈或緩解者，預防用藥可能有效”。例如進入流行性腦膜炎的流行區工作可預防用藥，有風濕熱的患者可注射長效青霉素預防復發等。而“普通感冒、麻疹、水痘等病毒性疾病，昏迷、休克、中毒、心力衰竭、腫瘤、應用腎上腺皮質激素等患者”通常不宜常規預防應用抗菌藥。對于手術預防用藥則“根據手術野有無污染或污染可能，決定是否預防用抗菌藥物”。一般清潔一污染手術和污染手術都可預防用藥，如胃腸道、膽道、泌尿生殖道手術，經陰道子宮切除術等。而清潔手術通常不需預防抗菌藥，僅在手術范圍大、時間長、污染機會多，重要臟器手術，異物植入術及高齡或免疫缺陷者手術時才考慮預防用藥。

2、盡早查明感染病原針對性用藥

感染病原是否明確是合理應用抗菌藥的重要前提。國內住院的感染病人中只有20％明確了病原，所以對大多數病例難以做到針對性選用有效的抗菌藥。為此，有條件的醫療機構，住院病人必須在開始抗菌治療前先留取相應的標本，立即送細菌培養，以盡早明確病原菌和藥物敏感試驗結果。如肺炎應送痰培養，腦膜炎送腦脊液培養，敗血癥應送血培養。危重患者在未獲知病原菌及藥敏結果前，可根據患者的病情，臨床表現等推斷最可能的病原菌，結合當地細菌的耐藥狀況先給予抗菌藥物經驗治療。待培養藥敏結果確定后，再對療效不佳的用藥方案進行調整。

3、根據藥物的藥理特點選擇用藥

不同的抗菌藥具有不同的抗菌譜、抗菌活性以及在人體內不同的吸收、分布、代謝和排泄的特點。選用的抗菌藥物不僅要求對致病菌的抗菌作用強，而且應在感染的部位能達到足夠有效的濃度，維持足夠長的時間，以保證良好的療效。例如治療結核性腦膜炎，雖然鏈霉素可以治療結核，但藥物難以透過血腦屏障，使感染的腦膜、腦脊液中的藥物低于有效濃度，此時應盡量選用既具有抗結核作用，又能順利透過血腦屏障的異菸肼、利福平、乙胺丁醇、吡嗪酰胺等品種。此外，我們還應盡量選擇對患者安全的品種，如治療尿道感染的抗菌藥不少，但患者若是位孕婦，那得避免使用對腹中胎兒可能有影響的藥物，有效而安全的品種有阿莫西林、磷霉素等。

4、科學合理的給藥方案

對于同一種感染，但致病菌種類不同，感染的程度不同，患者的生理、病理狀況不同，則選用抗菌藥包括用藥劑量、途徑、次數、療程及是否聯合用藥等都有所不同。

例如治療肺炎，除考慮由肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌、金黃色葡萄球菌、綠膿桿菌、支原體、真菌等不同病原引起的肺炎應選用相應的有效抗菌藥物外，嚴重的病例需靜脈給藥，輕癥肺炎則可注射給藥，甚至可口服給藥，應該糾正“凡抗菌藥都靜滴”的錯誤做法。各種藥物都有規定的常用劑量范圍，嚴重的感染或藥物難以達到的部位的感染當然劑量宜大，至治療劑量的上限；而治療膀胱炎，大多數的抗菌藥在尿液中的濃度遠遠高于最低有效濃度，常給小劑量，取治療劑量下限即可。選用青霉素類、頭孢菌素類、紅霉素、克林霉素等抗菌藥時，通常一天的劑量宜分次給藥，以保證良好的療效；而使用慶大霉素、妥布霉素等氨基糖苷類，環丙沙星、氧氟沙星等氟喹諾酮類抗菌藥，可一天給藥一次，除非感染較重，也可一日分次給藥。療程不足會引起感染反復，而療程過長則浪費藥品，增加病人痛苦及負擔，還易造成毒副作用，故應由主管醫師按不同感染及病人的具體情況來定，一般宜用至體溫恢復正常，癥狀消退后3～4天。嚴重感染、特殊感染的療程較長，以保證徹底治愈，避免復發。

聯合用藥必須嚴格掌握適應證，單一藥物能有效治療時，不需聯合用藥，這是原則。否則起效不知哪個藥起作用，出現不良反應不知停用哪個藥。僅在單藥不能有效控制的嚴重感染，或混合感染，或致病菌不明的嚴重感染、免疫功能缺陷的嚴重感染，或容易產生細菌耐藥的長程治療(如結核病)，或通過聯合用藥可減少毒性明顯的抗菌藥劑量時，才慎重考慮聯合用藥。聯合用藥的方案盡可能爭取達到1加1大于2的協同作用，因此應由有一定經驗的醫師來決定。

5、應考慮特殊人群應用抗菌藥的特殊性

遇到老年人，新生兒與小兒、孕婦、授乳婦等特殊生理狀況的人群，以及腎功能減退、肝功能減退、免疫功能缺陷者等特殊病理狀況的人群，需特別考慮他們的特殊性。

老年患者宜選擇低毒的殺菌劑。 避免選用毒性明顯的品種如氨基糖苷類。考慮老人腎功能生理性減退的因素，抗菌藥的劑量通常為正常劑量的2／3～1／2。

新生兒與兒童通常避免使用或不使用毒性大、影響生長發育的抗菌藥，如氨基糖苷類、四環素類、氯霉素、喹諾酮類、磺胺、呋喃類等。可選用青霉素類、頭孢菌素類等β－內酰胺類，但必須按體重甚至按日齡體重嚴格計算劑量。

孕婦應選用毒性低、對母子無明顯影響、不致畸的藥物，如青霉素類、頭孢菌素類等β－內酰胺類和磷霉素等。哺乳婦在應用抗菌藥時，均宜暫停哺乳，以免乳汁中的抗菌藥對乳兒造成影響。

腎功能減退者應避免使用腎毒性抗菌藥，宜選用主要經肝膽系統排泄、由肝臟代謝或經腎、肝膽同時排泄的抗菌藥，維持原劑量或略減量，包括大環內酯類、利福平、克林霉素、多西環素、大多數的氨基青霉素、耐酶青霉素、廣譜青霉素、β－內酰胺酶抑制劑復合劑、部分第三代頭孢、甲硝唑等。而選用主要經腎排泄又無腎毒性或輕度腎毒性的品種，其劑量應適當減低，包括青霉素、部分廣譜青霉素、第一、二代頭孢菌素、部分第三代頭孢、氟喹諾酮類、磺胺等。

肝功能減退者應避免使用主要經肝臟清除，可導致肝毒性的抗菌藥。可選用主要經腎排泄的品種，如氨基糖苷類，部分頭孢菌素、氟喹諾酮類，劑量不需調整。如選用經肝、腎雙途徑排泄，而本身毒性低的品種需減量慎用，如廣譜青霉素、部分頭孢菌素、紅霉素、克林霉素、甲硝唑等。