認識脆性Ｘ綜合征

脆性X綜合征(fragile X syndrome， FraX)最早發現于上世紀40年代初期。發病的男性有嚴重的智力低下，精神發育遲緩(mental retardation， MR)，語言障礙和行為問題；而女性有輕度智力低下和“高度緊張的氣質”。

一、臨床表現

脆性X染色體綜合征中，有智力低下或學習能力障礙、行為情緒問題包括孤僻癥等表現，孩子和成人表現程度不一樣。男性發病比女性更嚴重。

典型男性患者有特殊的外觀。他們有過長的臉，突出的下頜和額頭，大耳，高腭弓，過度伸展的關節和扁平足。大部分男性有明顯的大睪丸和一些有二尖瓣脫垂。一些特征在童年時難以察覺，隨著年齡的增長才變得更加突出，因此單靠外貌作出早期判斷變得困難。比外貌更重要的是認知，交流和行為損害。在嬰幼兒期他們的發育延遲是明顯的，他們常常在10個月才會獨坐， 20個月第一次發出清晰的話語，20.6個月開始行走。大部分FraX男童的IQ分數證明他們存在需要不斷的支持和幫助的MR。到了青少年期，雖然他們的分數仍然偏低，在發展方面出現緩慢，但沒有失去生活的技能；性格改變經常可見：害羞，目光接觸逃避，自閉樣行為等。

一般來說發病女性在外貌上只有輕微的改變，有尖臉和大耳。認知和行為方面的異常通常會比在發病男性身上所觀察到的癥狀輕。

二、發病機理

脆性X染色體綜合征得名于含有突變基因的X染色體長臂上某一部位的表現：在一定條件下，放在顯微鏡下觀察，這一部位看上去像絲線一樣細，脆性很大。

突變基因FMR-1的5’端有一個為精氨酸編碼的CGG三核苷酸串聯重復序列。正常人群CGG重復序列為6～40個（又稱為密碼子重復或三體重復）。而突變為該序列的高度重復。中度重復為前突變，重復序列為60～200次，當帶有中度重復的攜帶者傳給后代后，重復將可能擴展更厲害，形成200個以上的CGG重復序列，這時就稱為全突變并伴有CPG島的高度甲基化，失去全部功能，無法制造正常蛋白。目前還不知道這種蛋白缺乏到怎樣的程度才能引起脆性X染色體綜合征，但有許多研究表明這種蛋白的缺乏會影響大腦中神經細胞之間的相互聯系。

三、診斷

FraX 是X連鎖不完全顯形遺傳病。據國外統計，男性發病率約1:4000 ，女性發病率約1:8000。FraX 在白種人中度～重度MR男性中的發病率為2.6～8.7 % ，在輕度MR女性為2.9～5.4%。在中國5個城市的調查發現，FraX在MR患者中的發病率約為2.8% ，與國外相當，但女性突變攜帶者的檢出率相當高。

1.臨床診斷

對中度MR男性和輕度MR女性應懷疑FraX ，患者一般體格生長發育正常，無外在畸形。FraX 陽性體征不常見且缺乏特異性，單靠臨床征象不能確診。

2.實驗室診斷

(1) 染色體分析在FMR1基因克隆前，是FraX的標準診斷方法。這種方法誘導X染色體產生脆性部位；但敏感性低，有全突變的男性約15%～50 %的細胞有脆性部位，女性僅為0～30%。因此對發病男性的診斷非常成功，但容易漏診前突變的女性和傳遞致病基因的男性。甚至一些女性和有全突變而表現較輕的男性也不被發現，因為有脆性部位的細胞百分比低。

(2)分子遺傳學診斷已基本取代染色體分析，主要檢測FMR1基因CGG重復擴展及甲基化狀況。目前有兩種方法:多聚酶鏈反應(PCR)和Southern印跡。PCR對正常范圍的重復序列和較小重復序列的前突變有很高的敏感性，但不能擴增出全突變和較大重復序列的前突變。因此PCR對全突變只能進行間接診斷。一般情況下，當PCR在男性擴增出1個正常范圍或前突變片段，在女性擴增出2個片段(正常范圍，中間范圍或前突變)，不再需要Southern印跡進一步證實。但有時復雜的細胞嵌合體患者PCR方法會產生假陰性，好在這種情況并不多見。

3.適應癥

建議對下列人群應進行FMR1分子診斷:

(1) 有MR、發育遲緩或自閉癥的男性或女性患者，特別是①有任何FraX 體格或性格陽性征象；或②有FraX 家族史；或③男性或女性親屬中有未診斷的MR；

(2) 有后面情況而尋求生育咨詢者: ①有FraX 家族史；或②未診斷的MR 家族史；

(3) 已明確母親為突變攜帶者的胎兒；

(4) 細胞遺傳學檢查結果與表型不一致者，包括臨床高度提示FraX，但細胞遺傳學檢查陰性，或細胞遺傳學檢查陽性但臨床癥狀不典型。

四、產前診斷

當證實孕婦為突變攜帶者時應進行產前診斷。目前在孕婦中篩查FraX遠不如唐氏綜合征普及，大多數國家實行針對性篩查，即通過家族史確定高危孕婦，只有少數國家在孕婦中常規篩查。全突變母親每次妊娠有50%機會傳遞全突變給胎兒，后者若為男性則幾乎都有MR及不育，若為女性則MR的機會約50%。若母親為前突變攜帶者，則胎兒受累(擴展為全突變) 機會與母親CGG重復數大小有關。目FraX產前診斷的標準(n 值大小)尚無統一意見，大多數國家建議n≥60 孕婦進行產前診斷。對于中間重復范圍(40～60)的孕婦建議遺傳咨詢，這種重復范圍一般在傳代時只擴展1～2個重復，擴展為全突變的機會極低。但如果孕婦仍考慮到會影響胎兒并因此嚴重焦慮，由其本人決定是否產前診斷。產前診斷可于妊娠10～12w絨毛活檢，或妊娠16～18w羊水穿刺。但有一點需要注意，由于妊娠前3 月時FMR1基因甲基化尚不完全，此時用Southern印跡檢測有時不易區分大的前突變和全突變，這種情況往往需要孕中期羊水穿刺確診。