藥物設(shè)計構(gòu)效關(guān)系研究的聚類——判別分析方法

摘要：嘗試在藥物設(shè)計構(gòu)效關(guān)系研究中引入分層聚類與判別分析相結(jié)合的數(shù)量化方法，并以芳氧基乙酰肼衍生物對單胺氧化酶的抑制率為例，具體說明了該方法的實現(xiàn)步驟和結(jié)果分析。該方法所得的結(jié)果直觀生動，可以在實際實驗之前較明顯地判別出新樣本（化合物）的活性屬類，對化合物進(jìn)行活性預(yù)測，以指導(dǎo)新化合物的合成。該方法為藥物分子設(shè)計中判斷未知化合物的生物活性提供了新的思路。

關(guān)鍵詞:藥物設(shè)計； 構(gòu)效關(guān)系； 分層聚類； 判別分析

中圖分類號：O29；O69；TP3-05文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A

文章編號：1001-3695(2007)11-0191-05

0引言

藥物化學(xué)家在研制新藥時，總是先確定一個被稱之為先導(dǎo)化合物的分子，然后在此基礎(chǔ)上進(jìn)行結(jié)構(gòu)的修飾與改進(jìn)，合成得到較高生物活性的化合物，從而開發(fā)出新的高效藥物。其中非常重要的一步工作就是對一系列有共同骨架的化合物進(jìn)行合成與篩選，或者說根據(jù)先導(dǎo)化合物的結(jié)構(gòu)，進(jìn)行結(jié)構(gòu)的修飾與優(yōu)化，以獲得高活性的藥物候選化合物。這種篩選的工作量非常大。例如，一個有6個取代位的先導(dǎo)化合物，如果每個取代位可有 5種取代基的變化，那么將產(chǎn)生超過 15 000 個不同結(jié)構(gòu)的化合物。如此大的篩選量，無疑將消耗大量資源，花費大量時間。如何盡可能地減少合成的工作量而又能得到高活性的藥物候選化合物，是一個非常重要的研究課題。隨著計算機及其應(yīng)用技術(shù)的發(fā)展，計算機輔助藥物設(shè)計方法越來越受到藥物學(xué)家和藥物研發(fā)者以及計算機應(yīng)用研究者的重視。這方面的研究成果不斷涌現(xiàn)[1~7]。通過計算機輔助藥物分子設(shè)計進(jìn)行構(gòu)效關(guān)系研究，可以在化合物合成之前，先對其生物活性進(jìn)行估計和判斷，然后依據(jù)判斷結(jié)果有選擇地進(jìn)行化合物的合成。這樣可以盡快得到高活性的藥物候選化合物，而且大大縮短了研發(fā)周期并降低研發(fā)費用。治療偏頭痛的藥lomeri￣zine、殺真菌農(nóng)藥metconazole和ipconazole等就是計算機輔助藥物設(shè)計的典型成功案例[8]。

構(gòu)效關(guān)系研究是計算機輔助藥物設(shè)計中十分重要的問題之一。其前提是必須對所研究的體系合成若干化合物，并且獲得其生物活性數(shù)據(jù)，這些化合物構(gòu)成訓(xùn)練樣本；然后根據(jù)樣本利用各種數(shù)值方法找出其結(jié)構(gòu)與活性的關(guān)系，用來預(yù)測新化合物的生物活性和指導(dǎo)設(shè)計新的化合物。

應(yīng)用數(shù)值分析方法進(jìn)行結(jié)構(gòu)與活性關(guān)系的研究，目前已采用的方法有逐步判別分析、非線性映照、單因變量和多因變量逐步線性回歸方法、偏最小二乘和人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)等。在國內(nèi)也出現(xiàn)了CASAC (computer－aided screening active compounds) 軟件[8]。它集成了參數(shù)化方法和數(shù)值分析方法。文獻(xiàn)[9]提出的結(jié)構(gòu)框架模型（structual frame model，SFM）方法在藥物分子設(shè)計中進(jìn)行構(gòu)效關(guān)系研究，得到了很好的結(jié)果。

1聚類—判別方法概述

1．1樣本數(shù)據(jù)矩陣

設(shè)有n個樣品（個體）， 對每個樣品選擇p個變量，用間隔尺度測定后，第i個樣品第j個變量的觀測值記為xij，則n個樣品所有p個變量觀測值可排成如下矩陣：

建立了上述判別函數(shù)后，將新樣本X（一個或多個均可）分別帶入判別函數(shù)。若W（X）>0，就表明該新樣本的活性較低，不宜進(jìn)行實際的實驗室合成；反之，若W（X）<0，就表明該新樣本的活性較高，可以進(jìn)行實際的實驗室合成，進(jìn)一步通過實驗測定其活性。即使對于引言中所提及的超過15 000個數(shù)量規(guī)模的化合物，可以利用超級計算機，在多個處理機上同時進(jìn)行活性屬類的判別。這樣在實驗合成之前先進(jìn)行活性的預(yù)測，不僅減少了合成的工作量，而且能得到較高活性的藥物候選化合物。

3結(jié)束語

計算機輔助藥物設(shè)計（computer－aided drug design， CADD）方法呈現(xiàn)出突飛猛進(jìn)之勢，已從原來的基礎(chǔ)理論研究發(fā)展成為一門實用性的學(xué)科。計算機輔助藥物設(shè)計不僅節(jié)約研究與開發(fā)的成本，而且還大大節(jié)約了藥物上市前研究與開發(fā)所花費的時間，為市場贏得了寶貴的時間，這將產(chǎn)生巨大的經(jīng)濟效益和社會效益。隨著計算機技術(shù)的快速發(fā)展，運用超級計算機進(jìn)行高通量藥物篩選已是計算機輔助藥物設(shè)計重要的手段，國內(nèi)外這方面的研究已有不少。我國藥物設(shè)計科學(xué)家在這方面也取得了可喜的成績，并正在進(jìn)行更深入的研究。

本文應(yīng)用分層聚類方法進(jìn)行關(guān)于取代基的構(gòu)效關(guān)系研究，并給出了該方法的實現(xiàn)步驟，可以在合成化合物之前利用計算手段預(yù)測未知化合物的生物活性，為是否實際合成該化合物（新樣本）提供了依據(jù)。 該方法得出的結(jié)果直觀、生動，在藥物設(shè)計過程中能有效減少合成工作量，大大降低成本。當(dāng)然，這里僅以少量的樣本為例對分層聚類—判別分析方法進(jìn)行了介紹，如果樣本量非常之大，則還可采用并行計算技術(shù)，借助超級計算機進(jìn)行構(gòu)效關(guān)系的研究。比如可將通過實驗獲得的上述訓(xùn)練樣本作為種子樣本，將需要預(yù)測活性的大量（甚至是海量）化合物進(jìn)行有效的數(shù)據(jù)分割；然后在超級計算機的多個處理器上同時進(jìn)行活性預(yù)測計算，就可能篩選出高活性化合物，并為合成該化合物和制備高效藥物提供有力的依據(jù)。事實上，筆者所在的課題組已經(jīng)完成了基于MPI平臺的并行分層聚類程序（PCA）的設(shè)計與研制，并且成功應(yīng)用于基因表達(dá)譜的分析[19]。通過運用該并行程序?qū)Υ笥?0 000行表達(dá)譜數(shù)據(jù)的性能分析得知，PCA算法較大幅度地降低了分層聚類算法的時空復(fù)雜度，適用于需要進(jìn)行聚類的大規(guī)模數(shù)據(jù)。 PCA的更廣泛應(yīng)用也將是下一步的工作內(nèi)容之一。

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