斑蝥的現(xiàn)代藥理研究和臨床應(yīng)用

人類用斑蝥治療疾病已有2000多年的歷史，斑蝥為芫青科昆蟲南方大斑蝥或黃黑小斑蝥的干燥體。《木經(jīng)》中稱其味辛，熱、有大毒，歸肝、胃、腎、大腸和小腸經(jīng)，具有攻毒蝕瘡，逐瘀散結(jié)的功效。近年來對斑蝥的研究主要集中于對其有效成分斑蝥素抗癌機(jī)制的探討、衍生物的研制和新劑型的開發(fā)方面，相繼合成了多種斑蝥素衍生物，如斑蝥酸鈉、羥基斑蝥胺、甲基斑蝥胺、去甲斑蝥素等［１］。現(xiàn)代臨床研究證實(shí)斑蝥在治療一些疑難雜癥方面，具有獨(dú)特的療效，如治療風(fēng)濕痛、神經(jīng)痛、梅核氣、斑禿、乳腺增生、鼻炎、傳染性疣、肝炎、癌腫等。利用斑蝥及其衍生物制成的一些療效顯著的中成藥、化學(xué)藥、生化藥等相繼問世，如鵝掌風(fēng)藥水、治癬藥用紅膏、治癌藥斑蝥素及斑蝥素片、斑蝥素注射液、去甲斑蝥素片、斑蝥酸鈉片、復(fù)方斑蝥酸鈉片、斑蝥素乳膏等［2］。現(xiàn)就其現(xiàn)代藥理研究和臨床研究的近況作一綜述。

化學(xué)成分的研究

20世紀(jì)70年代人們將斑蝥粉碎，經(jīng)濃鹽酸酸化、丙酮提取、濃縮、重結(jié)晶，得到了斑蝥的藥用成分斑蝥素。而后又相繼合成了多種斑蝥素衍生物，去甲斑蝥素和斑蝥酸鈉等。其中去甲斑蝥素便是由呋喃及順丁烯二酸酐通過Di1es-A1der反應(yīng)經(jīng)催化加氫合成制得。而斑蝥酸鈉是斑蝥素經(jīng)過氫氧化鈉水解生成。目前我國正在研究開發(fā)的新型鉑類抗癌藥物斑鉑是斑蝥素衍生物與鉑配合而成的一類化合物。最近又有報道，周氏［3］等選擇有機(jī)磷基團(tuán)對斑蝥素的結(jié)構(gòu)骨架進(jìn)行修飾改造，以外式雙環(huán)庚-5-烯，-2，3-二甲酸酐為原料，設(shè)計合成出了一系列含膦二肽的斑蝥素類似物。

去甲斑蝥素（NCTD）：NCTD是斑蝥素的衍生物，是從斑蝥中提取斑蟄素并經(jīng)人工合成的一種新型低毒的抗癌藥物，由呋喃與馬來酸酐按Diels-Alder加成反應(yīng)后催化氫化制得的人工全合成的一種新化合物，構(gòu)型與斑蝥素相似，唯1，2位無甲基。具有抗癌和升高白細(xì)胞數(shù)的作用，是當(dāng)今國際上第1個有升高白細(xì)胞作用的抗癌藥物。范氏等研究發(fā)現(xiàn)，DNTD對GBC-SD細(xì)胞的生長有明顯的抑制殺傷作用，而且隨濃度升高或時間延長作用增強(qiáng)，具有劑量-時間效應(yīng)關(guān)系。說明NCTD抑制膽囊癌GBC-SD細(xì)胞增殖的作用機(jī)制可能與干擾細(xì)胞的有絲分裂，將細(xì)胞阻滯于生長周期的G2／M期，并抑制、干擾細(xì)胞DNA合成、代謝有關(guān)。此后，范氏等又發(fā)現(xiàn)，NCTD能夠降低MVD，抑制腫瘤血管生成，可通過誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，或通過抑制細(xì)胞PCNA表達(dá)而抑制腫瘤細(xì)胞增殖，從而遏制腫瘤生長。安氏等采用MTT法、形態(tài)學(xué)觀察、DNA凝膠電泳、乳酸脫氫酶(LDH)檢測及免疫印記法(Westem blot)，研究去甲斑蝥素通過半胱氨酸天冬氨酸酶(caspase)途徑誘導(dǎo)人宮頸癌細(xì)胞(Hela)凋亡的機(jī)制發(fā)現(xiàn)，去甲斑蝥素能顯著誘導(dǎo)Hela細(xì)胞發(fā)生凋亡。趙氏等研究表明，去甲斑蝥素對體外人肝癌細(xì)胞SMMC-7721的生長有抑制作用。李氏等報道，去甲斑蝥素微球介入治療能夠延長肝癌大鼠的生存期；其介入治療肝癌的機(jī)制與抑制Ki-67、6c-2其因表達(dá)，上調(diào)caspase-3表達(dá)，從而抑制肝癌細(xì)胞增殖和促進(jìn)細(xì)胞凋亡有關(guān)。劉氏等研究發(fā)現(xiàn)，NCTD具有誘導(dǎo)人早幼粒白血病細(xì)胞株HL60細(xì)胞凋亡的作用。此外，NCTD能刺激骨髓引起白細(xì)胞數(shù)升高。誤服斑蝥中毒的病例，幾乎白細(xì)胞數(shù)全部升高，在斑蝥素的動物實(shí)驗中，骨髓檢查可見白細(xì)胞增生活躍斑蝥素鈉：斑蝥酸鈉是斑蝥素與氫氧化鈉共熱時水解生成。斑蝥酸鈉不僅保持了斑蝥素特有的抗癌活性，且不良反應(yīng)比斑蝥素小。其抗癌機(jī)制主要包括以下三個方面：一減少癌細(xì)胞DNA、RNA的前體物攝入，抑制核酸的代謝；二減少癌細(xì)胞對氨基酸的攝取，抑制蛋白質(zhì)的合成；三影響線粒體膜的通透性，增強(qiáng)氧化磷酸化的偶聯(lián)過程，從而影響癌細(xì)胞的能量代謝平衡，控制和緩解癌變發(fā)生。陳氏等報道，斑蝥酸鈉注射液配合放療治療中晚期惡性腫瘤(肺癌、鼻咽癌、乳腺癌、食道癌等)，能提高治療效果，降低放療不良反應(yīng)，改善患者生活質(zhì)量，具有抗腫瘤和免疫調(diào)節(jié)雙重作用。趙氏等也報道，用胃癌細(xì)胞原代培養(yǎng)藥敏檢測，結(jié)果顯示斑蝥酸鈉的敏感率高于5-Fu、DNR、DDP、ADM等常規(guī)化療藥物。梁氏等研究結(jié)果也證實(shí)，斑蝥酸鈉對人胃癌BGC823細(xì)胞生長有抑制作用，可誘導(dǎo)胃癌細(xì)胞凋亡。陳氏等報道，斑蝥酸鈉聯(lián)合肝動脈化療栓塞治療中晚期肝癌，能明顯對化療栓塞起到增效作用，同時可減輕化療藥對白細(xì)胞抑制作用。桂氏等報道，斑蝥酸鈉在體外作用于人肝癌細(xì)胞系Bel-7402，不僅可誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞的凋亡，還能抑制肝癌細(xì)胞的生長增殖。此外，斑蝥素鈉亦有升白作用，能減輕放、化療對骨髓造血系統(tǒng)的毒性，改善患者一般狀況。梁氏等報道，斑蝥酸鈉升高白細(xì)胞的機(jī)制主要是縮短白細(xì)胞的骨髓成熟、釋放時間，促進(jìn)骨髓造血干細(xì)胞(cFu-s)向粒-單核系祖細(xì)胞(cFu-GM)分化，從而導(dǎo)致白細(xì)胞升高。

甲基斑蝥胺：甲基斑蝥胺系斑蝥素的衍生物，對動物實(shí)體瘤作用優(yōu)于斑蝥素，毒性則較低，對肝臟毒性小，但對腎臟仍有一定毒性。對肝癌細(xì)胞的核酸和蛋白質(zhì)合成有干擾作用，且能增強(qiáng)機(jī)體巨噬細(xì)胞的吞噬作用，對腫瘤細(xì)胞有抑制和殺傷作用。目前，對甲基斑蝥胺的報道較少。

綜上所述，斑蝥的主要成分斑蝥素及其衍生物對多種腫瘤，尤其是原發(fā)性肝癌有肯定的治療效果。誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡、抑制腫瘤細(xì)胞蛋白質(zhì)合成以及升高白細(xì)胞數(shù)，提高免疫力可能是其抗腫瘤的機(jī)制。

但其更詳細(xì)的抗癌機(jī)制尚待深入研究。對斑蝥類藥物的研究方面，應(yīng)該是開發(fā)斑蝥素的新衍生物，既要發(fā)揮其抗腫瘤作用，又能最大可能的降低毒性。目前我國正在研究開發(fā)的新型抗癌藥物斑鉑，是斑蝥素衍生物與鉑配合而成的一類化合物，期望能夠接近這個目標(biāo)。

參考文獻(xiàn)

1 姚燕丹，林少芒.去甲斑蝥素的研究進(jìn)展及其與乳腺癌的關(guān)系.中國醫(yī)藥導(dǎo)刊，2005，7，1(36)

2 江勵華，王明艷.斑蝥的研究.醫(yī)藥導(dǎo)報，2004，6，23(6)

3 周正洪，等.外式雙環(huán)［2，2，1］庚烷(庚-5-烯)-2，3-二甲酸酐瞵二肽衍生物的合成.高等學(xué)校化學(xué)學(xué)報，2002，21(5):721