小劑量阿司匹林對老年人花生四稀酸誘導(dǎo)的血小板聚集功能的影響

摘要目的：調(diào)查長期服用阿司匹林的老年人，阿司匹林抗血小板過度聚集的治療效果，為合理使用阿司匹林提供理論依據(jù)。方法：選擇501名長期服用小劑量阿司匹林的老年人(年齡73.4±7.6歲，男性352人)，阿司匹林無反應(yīng)的判定標(biāo)準(zhǔn)為體外花生四稀酸誘導(dǎo)的血小板最大聚集率≥30%。結(jié)果：共發(fā)現(xiàn)阿司匹林無反應(yīng)者79人，占總?cè)脒x人數(shù)的15.8%。阿司匹林無反應(yīng)的發(fā)病率隨著阿司匹林的劑量增加而顯著下降，25mg組(n=142)、50mg組(n=319)和≥75mg組(n=40)的發(fā)生率分別為30.3%，10.7%和2.5%。邏輯回歸結(jié)果顯示：年齡與阿司匹林無反應(yīng)的發(fā)生呈顯著的負(fù)相關(guān)，其他因素，如：吸煙、心腦血管疾病和糖尿病史以及是否使用潘生丁對阿司匹林無反應(yīng)的發(fā)生無影響。結(jié)論：老年人長期使用小劑量阿司匹林存在著相當(dāng)比例的阿司匹林無反應(yīng)現(xiàn)象，我們建議應(yīng)該在嚴(yán)密的監(jiān)測血小板活化程度基礎(chǔ)上的進(jìn)行阿司匹林使用劑量的調(diào)整。

關(guān)鍵詞老年阿司匹林治療有效性

資料與方法

一般資料：阿司匹林是目前使用最廣泛的預(yù)防血栓形成藥物。長期使用小劑量阿司匹林可以預(yù)防1/4的主要血管事件發(fā)生。美國心血管及中風(fēng)預(yù)防指南推薦在高危人群(5年心血管危險指數(shù)≥3%，或10年危險指數(shù)≥10%)中使用小劑量阿司匹林(75~150mg)作為心血管疾病的一級預(yù)防。按此標(biāo)準(zhǔn)，70歲以上的老年人多數(shù)應(yīng)長期服用小劑量阿司匹林，然而，阿司匹林的抗血小板作用存在明顯的個體差異，一些病人在使用阿司匹林后，血小板仍表現(xiàn)為高聚集狀態(tài)，即，阿司匹林不能抑制血小板活化，稱為阿司匹林無反應(yīng)(或)生化阿司匹林抵抗。Gum等報告：阿司匹林無反應(yīng)患者的心血管風(fēng)險較不抵抗者增加3.5倍。另一方面是，阿司匹林在老年人中使用面臨著更多出血的風(fēng)險。如何在老年人中合理使用阿司匹林，一直都是困擾臨床醫(yī)生，特別是基層衛(wèi)生工作者的難題。

本研究對老年人使用阿司匹林情況進(jìn)行調(diào)查，并通過測定體外血小板活化程度，試圖對其治療的有效性進(jìn)行評估，為合理使用阿司匹林提供理論依據(jù)。

①受試者：我們于2003年10~12月對20家(天津6家、石家莊14家)部隊干休所離退休干部及配偶進(jìn)行調(diào)查。入選標(biāo)準(zhǔn)為年齡>60歲，服用小劑量阿司匹林(25~100mg)超過1年。排除標(biāo)準(zhǔn)為：血液系統(tǒng)疾病尤其是出血性疾?。话┌Y；長期服用皮質(zhì)激素或其他非甾體類抗炎藥物者；②調(diào)查問卷：問卷包括：年齡，性別，既往病史，吸煙史，阿司匹林服用劑量及服用年限，是否合用其他抗血小板藥物(主要為潘生丁)。③血小板功能測定：測定全血花生四稀酸誘導(dǎo)的血小板最大聚集率所采用的具體方法為：從肘正中靜脈采血5ml，置于3.7%枸鹽酸鈉預(yù)制抗凝管中，抗凝劑與血的比例為1∶10，混勻，避免劇烈震蕩。離心160g，5分鐘，收集富血小板血漿(PRP)。再次離心2000g，10分鐘，收集乏血小板血漿(PPP)。調(diào)整PRP的血小板濃度至200×10³/mm³。使用540VS型血小板聚集儀在37°C條件下測定。將花生四烯酸加入PRP中，上機(jī)測定透光度，并由此計算血小板最大聚集率。整個實驗由我實驗室護(hù)士統(tǒng)一采血，并在30分鐘內(nèi)檢測完畢。

阿司匹林無反應(yīng)診斷標(biāo)準(zhǔn)：參考GUM等制定診斷標(biāo)準(zhǔn)，并根據(jù)我實驗室對40名健康志愿者進(jìn)行血小板聚集功能檢測后確定正常參考值(30%~>82%)，我們確定花生四烯酸誘導(dǎo)血小板聚集率>30%為阿司匹林無反應(yīng)的診斷標(biāo)準(zhǔn)。

統(tǒng)計：結(jié)果均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差，X²檢驗、Logistic回歸分析和偏相關(guān)分析均使用SPSS11.5軟件包。

結(jié)果

血小板功能測定結(jié)果：在全部501例老年病例中，花生四烯酸誘導(dǎo)的平均血小板最大聚集率為24.9%±21.9%。共確認(rèn)阿司匹林無反應(yīng)者79人，占總?cè)脒x人數(shù)的15.8%

阿司匹林無反應(yīng)的發(fā)生率與劑量有關(guān)：我們將受試者按服用阿司匹林的劑量分為3組：分別是25mg，50mg和≥75mg組，計算各組阿司匹林無反應(yīng)發(fā)生率。經(jīng)2×3×2檢驗：X²=34.43P<0.01。說明：隨著阿司匹林使用劑量的增加，阿司匹林無反應(yīng)發(fā)生率顯著減低。

單因素Logistic回歸分析：以是否存在阿司匹林無反應(yīng)為因變量，分別將年齡、性別、是否吸煙、是否患糖尿病、是否患高血壓作為自變量，進(jìn)行單因素Logistic回歸分析。

從表3中可以看出：只有年齡是阿司匹林無反應(yīng)發(fā)生的預(yù)測因素，由于B=-0.39，P<0.05，可將其視為保護(hù)性因素。其他因素對阿司匹林無反應(yīng)的發(fā)生無影響。

為驗證這一結(jié)果，并進(jìn)一步排除藥物劑量的影響，我們又進(jìn)行了補(bǔ)充檢驗：以阿司匹林使用劑量作為控制因子，對阿司匹林無反應(yīng)與年齡進(jìn)行偏相關(guān)分析，結(jié)果：r=-0.12，P<0.05。年齡與阿司匹林無反應(yīng)之間仍存在弱的顯著負(fù)相關(guān)，說明，在老年人中，隨著年齡增長，阿司匹林無反應(yīng)發(fā)生的可能性下降。

討論

關(guān)于聯(lián)合抗血小板治療藥物的選擇，本研究顯示聯(lián)合使用潘生丁對花生四烯酸誘導(dǎo)的血小板最大聚集率無顯著影響。潘生丁具有明顯的抗血小板作用，其作用機(jī)制為抑制ADP誘導(dǎo)的血小板過度活化。這可能是導(dǎo)致該陰性結(jié)果的原因。

本研究的主要缺陷在于沒有同時檢測多種誘導(dǎo)劑(如ADP和膠原)誘導(dǎo)的血小板活性。造成這種情況的原因是檢測的工作量十分巨大，實際中可操作性差。本研究的另一個缺陷是未調(diào)查阿司匹林來源，阿司匹林的制劑質(zhì)量和生物利用度直接影響藥物療效。由于部隊離、退休干部均由干休所統(tǒng)一發(fā)藥，并且均已服藥數(shù)年甚至十?dāng)?shù)年，期間有生產(chǎn)廠家調(diào)整，調(diào)查有難度，故入選時未詢問此項。

總結(jié)以上發(fā)現(xiàn)，我們認(rèn)為，在老年人中長期使用小劑量阿司匹林時，應(yīng)該在嚴(yán)密的監(jiān)測血小板活化程度的基礎(chǔ)上，進(jìn)行藥物劑量的調(diào)整，以期達(dá)到安全性和有效性的統(tǒng)一，真正使病家受益。