噻唑烷二酮類藥物綜述

噻唑烷二酮類藥物(TZDs)是一類新型的增加胰島素敏感性的藥物，其開發歷經了兩代，第一代藥物曲格列酮因其肝毒性，已被淘汰；目前應用的是第二代，主要有羅格列酮和吡格列酮。TZDs不僅能有效地保護胰島β細胞功能，改善血糖，還具有心血管保護作用，并且有良好的安全性。

作用機理

TDZs與過氧化物酶體增殖物活化受體-Y(PPAI~Y)結合，可調節某些特定基因的轉錄。這些特定基因包括脂蛋白脂酶、脂酰輔酶A合成酶、脂酰輔酶A羥化酶、硬脂酰輔酶A羥化酶、硬脂酰輔酶A去飽和酶J、3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A合成酶、中鏈脂酰輔酶A脫氫酶、AP-2脂肪酸轉運蛋白基因等，最終使血甘油三脂分解增加，使脂肪組織甘油三脂合成增加，刺激脂肪細胞分化，增強胰島素細胞敏感性。TZDs作為PPAR~Y激動劑，與PPAR~Y結合后形成活性復合物，該復合物與調節胰島素作用和脂質代謝效應分子的特異性基因反應元件結合，從而使這些基因被活化或被抑制。TZDs能特異性地改善胰島素的作用和降低胰島素抵抗，不僅能改善2型糖尿病患者的血糖控制狀況和降低胰島素抵抗，而且能改善胰島素抵抗綜合征的許多異常狀況。

TDZs能改善葡萄糖代謝和脂代謝，使磷酸烯醇式丙酮酸酶、蘋果酸激酶、葡萄糖激酶等糖代謝關鍵酶基因的轉錄增強，最終提高胰島素敏感性。TZDs能顯著抑制脂肪組織產生TNF-α，促進葡萄糖轉運蛋白-4在骨骼肌中的表達，從而提高肌肉對胰島素的敏感性。

TDZs對胰島β細胞具有保護作用，可以增加胰島的面積、密度和胰島素的含量而不影響胰島素的表達，并可抑制β

細胞的凋亡。

臨床應用

TDZs是一類治療2型糖尿病的新藥，降低血漿葡萄糖水平的療效肯定。自第二代TDZs問世以來，其獨特的作用機制、良好的療效和安全性成為治療2型糖尿病的一線藥物。

TDZs可以單獨用于糖尿病的治療，也可以與其他降糖藥聯合應用。TDZs可以增強其他降糖藥物的療效，羅格列酮和吡格列酮可以與磺酰脲類藥物或雙胍類藥物聯合應用，其降糖療效均優于上述任一藥物的單獨應用，并且能減少它們的 劑量；而且羅格列酮還被批準與胰島素合用，用于對胰島素治療效果不理想的2 型糖尿病患者。

TDZs臨床安全性研究

TDZs對肝臟的影響：第一代TDZs藥物曲格列酮因其結構中含有類似維生素E的基因，在體內會產生代謝產物——醌基，對肝臟會有一定毒性，因此曲格列酮在上市3年后即被美國FDA禁用。而羅格列酮和吡格列酮分子結構中不含有這個基因，因此具有良好的安全性。但從絕對安全的角度考慮，專家建議在開始服用TDZs前和服藥期間應定期檢測肝功能。對于活動性肝病或肝酶升高大于正常上限2．5倍者不推薦使用。

TDZs對體重的影響: TDZs的應用有可能導致體重的增加，并且與劑量有明顯依賴關系，但這種上升有一定限度，有一個平臺期。其導致體重增加可能是胰島素敏感性改善的結果。其可能的機制是：①胰島素敏感性增強，在良好控制血糖的同時，尿量減少，能量從尿中丟失亦相應減少；②抑制了胰島素抵抗時脂肪分解大于合成的狀態；③水鈉潴留：對體重增加明顯者應考慮有水鈉潴留。

TDZs與水鈉潴留：由于糖尿病本身是心力衰竭的高危因素。在TDZs治療中應預防因水鈉潴留而誘發心力衰竭。要特別警惕下列現象發生心力衰竭的可能性很大，包括： 體重增加>4kg；踝關節部位水腫超過1個月仍不消退；有活動性呼吸困難等出現。可以采用限鈉、藥物減量、小劑量使用利尿劑等措施治療水腫。