軟骨生長因子與軟骨修復研究

最近發展起來的修復軟骨組織的一種新型方法［1］，是將軟骨細胞或骨髓間充質干細胞附著到一定的支架或細胞外基質上，然后再植入體內。研究發現［2］，多種生長因子參與軟骨細胞的增殖、分化和遷移，并在軟骨基質的維持及降解過程中起重要作用。

胰島素樣生長因子（IGF）：IGF是最早被發現的可作用于軟骨的生長因子之一，主要在肝臟和骨髓中產生。IGF-1是軟骨基質合成的主要刺激因子。研究表明，IGF不僅可以刺激關節軟骨細胞的增殖，還可以刺激軟骨細胞的分化和合成基質。IGF是軟骨基質合成的主要刺激因子。體外實驗表明，IGF-1可以增加軟骨組織的膠原和蛋白多糖的合成，同時抑制軟骨基質的降解。有數據顯示，IGF刺激軟骨細胞基質合成的能力，要強于其刺激軟骨組織有絲分裂的能力。成熟的關節軟骨是無血管、無淋巴的組織，因此，關節軟骨細胞同血循環中存在的細胞信號分子絕緣，必須通過關節滑液來接受這些信號。有研究表明，這種作用歸功于滑液中存在的IGF-1，從而強調了IGF-1對軟骨細胞的調節作用。IGF的重要性還在于其在骨關節炎中的作用，研究表明，骨關節炎病人的關節滑液中IGF-1顯著增高，而在血循環中的水平卻保持不變。提示IGF-1是局部軟骨細胞對骨關節炎時基質降解增加所作出的反應。

轉化生長因子-β（TGF-β）：TGF-β的研究目前仍然存在一些困惑。有研究表明，TGF-β刺激蛋白多糖、膠原合成及抑制基質降解，同時抑制細胞的增殖。另一些研究則顯示，TGF-β可以抑制軟骨細胞的分化，刺激而不是抑制軟骨細胞的增殖。這些表面上相互矛盾的作用，可能是由于其靶細胞處于不同的狀態。許多研究表明，TGF-β的促進細胞增殖的作用，依賴于TGF-β同其他生長因子之間的相互作用。兔關節細胞培養研究顯示，當培養基中加入10%胎牛血清時，TGF-β可以促進軟骨細胞增殖，而當培養基中加入2%的胎牛血清時，TGF-β則抑制軟骨細胞的增殖。

堿性成纖維生長因子（bFGF）：bFGF被認為是軟骨細胞最有力的促有絲分裂因子，它還可以刺激軟骨細胞合成膠原和蛋白多糖。研究顯示，bFGF是關節軟骨細胞行使合成和分解代謝功能的雙重調節因子，其結果取決于bFGF的劑量和軟骨細胞的成熟程度。低濃度（3ng/ml）的bFGF增加葡萄糖胺聚糖的合成，抑制bFGF的分解，而高濃度(30～300ng/ml)的bFGF則抑制合成，促進分解。大多數文獻支持在體內的合成代謝作用多于分解代謝作用。

骨形態形成蛋白（BMP）：BMP是TGF-β家族中的一員，是軟骨組織修復中的必要成分。BMP在胚胎肢體及關節形成方面起重要作用，BMP-2、BMP-4、BMP-7在關節發育過程中均有表達，通過BMP的功能表達，可以調節軟骨發生及骨和非骨組織的發育。BMP-7不僅可以啟動間充質干細胞的軟骨形成，而且可以維持關節軟骨中蛋白多糖濃度的穩定。同樣，研究顯示BMP-3和BMP-4可以抑制蛋白多糖的水解，逆轉軟骨細胞反分化。BMP-2和BMP-7可以維持移植物培養中的蛋白多糖合成。BMP的強力刺激蛋白多糖合成作用，還可以抵消IL-1在關節炎發病過程中的促進蛋白多糖分解及抑制蛋白多糖合成的作用。BMP的獨特之處，在于可以在體內啟動軟骨形成。對于關節軟骨的損傷，必須有間充質干細胞進入缺損區分化形成軟骨，所以BMP是治療全層軟骨缺損的重要可選因子。

肝細胞生長因子（HGF）：HGF最早被發現可以刺激培養基中的鼠的肝細胞的生長，隨后被克隆并發現是一種多功能的生長因子。 Myokait等和 Takebayashit等的研究表明，HGF在軟骨組織的代謝中起重要作用。HGF可以刺激關節軟骨細胞、半月板及肌腱細胞的有絲分裂。

血小板源性生長因子（PDGF）：研究顯示，PDGF可以刺激軟骨細胞的有絲分裂，但具體的作用機制尚不清楚。在骨關節炎和軟骨損傷中，PDGF可能參與損傷的修復過程。據報道，在移植前預先用人重組PDGF(rhPDGF)處理靜止期軟骨細胞，不僅可以顯著提高軟骨產量，而且可以促進其保持透明軟骨表型。

軟骨調節素(ChM)：ChM-Ⅰ是最早被明確的軟骨調節素，可以刺激軟骨細胞的增殖及蛋白多糖的合成，在FGF-2存在的情況下，兩者協同刺激細胞DNA的合成。純化的ChM-Ⅱ可以刺激軟骨細胞的DNA合成和蛋白多糖合成，并且呈劑量依賴性。ChM-Ⅱ也與FGF-2協同刺激軟骨細胞DNA的合成。此外，ChM-Ⅱ還可以刺激破骨細胞的分化。研究顯示，ChM-Ⅰ和ChM-Ⅱ均可以刺激鼠成骨細胞的增殖。因此，軟骨源性因子ChM-Ⅰ和ChM-Ⅱ既是軟骨調節素，又是骨生成素，可能在軟骨內成骨過程中起耦聯因子的作用。

軟骨基質代謝中的生長因子：多種生長因子和細胞因子在軟骨基質的代謝中起作用。包括IL-1、TNF-α、IGF-1和TGF-β。IL-1α和 IL-1β以及腫瘤壞死因子α（TNF-α）對關節軟骨細胞具有相似的作用，均能刺激細胞產生前列腺素樣物質，及增加基質金屬蛋白的表達，從而促進基質降解，它們也同時抑制蛋白多糖的合成。具有促進軟骨基質合成能力的因子包括IGF-1和TGF-β，可以促進基質蛋白的合成的抑制基質的降解，據報道也可以刺激蛋白多糖的合成和抑制基質降解，但其刺激程度與軟骨組織的來源及年齡有關。

參考文獻

1 Bentley G.Grafts and implants for cartilage repair and replacement.Crit Rev Biocompatibility，2002，5:245：67.

2 Homminga GN，Bulstra SK，Bouwmeester PM，Linden AJVD.Perichondrial grafting for cartilage lesions of the knee. J Bone Joint Surg，2000，72B:1003-7.