阿爾茨海默病藥物治療新進展

摘要 就近年來治療阿爾茨海默病（AD）的藥物研究進展作一概述。治療AD的藥物主要有β-淀粉樣蛋白酶抑制劑、自由基清除劑和抗氧化劑、促腎上腺皮質激素釋放因子、神經生長因子（NGF）增強劑、非甾體消炎藥、雌激素、改善腦循環和腦代謝藥、補充膽堿能神經元功能不足的藥物、AD疫苗等。

關鍵詞 阿爾茨海默病 乙酰膽堿 神經生長因子

β-淀粉樣蛋白酶抑制劑

AD患者的腦組織中，淀粉樣前體蛋白經β-淀粉樣蛋白酶作用，降解為β-淀粉樣蛋白，大量的淀粉樣蛋白沉積可引起神經元損傷，可溶性β-淀粉樣蛋白單體聚集成不溶性高聚物，導致老年斑塊形成。因此β-淀粉樣蛋白酶抑制劑可阻止淀粉樣蛋白的生成和沉積。目前這方面的藥物有ELAN公司的Aβ-196和瑞典COMPHARM公司的鬼臼毒衍生物；美國和日本也正在研究開發干擾β-淀粉樣蛋白形成的藥物。

自由基清除劑和抗氧化劑

氧化自由基被認為參與AD腦細胞的死亡過程。自由基引起β-淀粉樣蛋白沉積，與細胞膜產生反應，導致細胞內氧化過程，造成自由基釋放。神經膜損傷可能是AD病理變化的重要因素，在腦中減少自由基生成的藥物和保護神經元免受自由基影響的藥物，有可能減慢病變的過程，因此抗氧化劑可能有治療AD的作用。超氧化歧化酶（SOD）可與自由基產生歧化反應，是自由基有效的清除劑。SOD及SOD結合物如PEG-SOD等均為自由基清除劑。此外，北美臨床試驗證明自由基清除劑EGb-761對于阿爾茨海默病癡呆患者的認知功能有明確的改善作用。維生素E和丙塊苯丙胺均為抗氧化劑，具有神經保護作用。其他抗氧化劑還有維生素C、β-胡羅卜素及微量元素硒等。

促腎上腺皮質激素釋放因子（CRF）

Neurocrine Biosciences公司正在開發一種治療AD的新藥，其機制在于增加神經遞質即促腎上腺皮質激素釋放因子（CRF）的水平。CRF是下丘腦對應激作出反應而釋放的，在大鼠體內已顯示出增強認知功能的作用。AD患者中樞神經系統中的CRF濃度低，而且60％失活（與CRF結合蛋白結合）。該公司已合成一類短肽，可將CRF從CRF結合蛋白中置換出來，如果游離的CRF參與認知行為，這種藥物會有治療可能性。AD患者大腦中的某些衰退，可能是 CRF神經元的丟失和CRF合成的減少或CRF耗竭的加劇引起的。

神經生長因子（NGF）增強劑

神經生長因子增強劑可保護基底前腦膽堿能神經元，對AD有效。如將NGF注入大鼠膈區、海馬、新皮層和腦室，可使腦區膽堿轉乙酰酶活性提高2倍，膽堿能細胞內cAMP活性也顯著增高。已經證實，NGF對腦的正常發育是必需的，也是腦的保養和功能所需。NGP有可能對AD具有中止甚至逆轉認知功能下降的作用。目前美國、日本等國家均在研究開發NGF增強劑。

非甾體消炎藥

AD被認為與炎癥有關。美國國立衛生研究院研究人員認為在AD患者腦中所見的淀粉樣蛋白和蛋白斑塊可能是一種炎癥過程的指征。非甾體消炎藥能干預此過程，因而能推遲病情的進展。據報道，經常服用阿司匹林或非甾體消炎鎮痛藥的老年人，患AD認知障礙的發生率明顯降低。

雌激素

流行病學資料顯示，服用雌激素的老年婦女發生AD的幾率較低，試驗資料顯示，雌激素刺激包括增加乙酰膽堿、激活神經生長因子、增加腦血流并可能有神經保護作用。國外意大利Ratta公司研制的雌二醇貼劑，美國Wyeth-Ayers公司研制的Premarin正在進行用于治療AD的臨床試驗。

改善腦循環和腦代謝藥 

在老年性癡呆患者中發現有糖代謝及核酸、脂質、蛋白質等代謝障礙，同時其腦血流量及耗氧量明顯低于正常人。改善腦循環和腦代謝藥物可促進腦細胞的氧化還原，調節新陳代謝，激活和改善腦代謝和腦功能，促進記憶力。如大劑量腦復康、三樂喜（Ancephabol）、奈非西坦（Nefiracetam）、腦復新可延緩AD病人的病情進展，改善其學習記憶能力。

補充膽堿能神經元功能不足的藥物

AD患者腦內膽堿能傳遞的減少，直接導致認知和記憶能力的缺損，補充乙酰膽堿可緩解AD癥狀。為提高AD病人腦內膽堿能活性，可采用下列措施：①通過應用乙酰膽堿合成前體增加乙酰膽堿的合成，例如吡烷酮醋胺；②膽堿酯酶抑制劑，如日本武田公司的TAK-147，日研化學公司的Amirdine，美國輝瑞公司的CP-118954等；③膽堿能神經元激動劑，如腺苷受體拮抗劑、促甲狀腺釋放激素受體激動劑、5-羥色胺受體拮抗劑、組胺受體拮抗劑、毒蕈堿受體拮抗劑、煙堿受體激動劑、大腦功能激活劑、鈣通道調節劑、鉀通道調節劑等等。

疫苗

AD的特征是大腦內生成大量的蛋白質黏塊即淀粉狀斑。這些淀粉狀斑的累積，是導致細胞死亡，造成記憶喪失，從而出現早老性癡呆癥各種癥狀的重要因素。在這一理論的基礎上，美國加州南舊金山的艾蘭藥物研究所的科學家首先通過基因方法培育出體內含有大量淀粉狀斑的試驗鼠，然后將β淀粉狀蛋白和一種佐劑注入到老鼠體內。經過一段時間后，老鼠體內產生了一些抗體，這些抗體不僅有效地阻止了β淀粉狀斑蛋白在大腦中的進一步生成，而且還清除了腦內原有的淀粉狀斑。其作用方式是產生大量束縛β淀粉狀蛋白的抗體，其中有些抗體通過血液循環進入大腦，攫住淀粉狀斑，向大腦免疫細胞、神經膠質細胞和單核細胞發出清除β淀粉狀斑的警告。