抗腫瘤藥物的靶向制劑進展

摘 要 抗腫瘤藥物毒性較大，為減少其對正常組織的毒性和對靶器官的親和性，人們將抗腫瘤藥物制成靶向制劑，筆者現介紹近年有關靶向制劑的進展。

關鍵詞 抗腫瘤藥物 靶向制劑 進展

脂質體(LIPOSOME)

傳統脂質體：①Dauno Xome：系柔紅霉素脂質體制劑，由二硬脂酰(DSPC)與膽固酸組成靶向藥物傳遞系統(SUVS)，臨床研究證明，脂質體與游離柔紅霉素相比，療效明顯增加且毒性降低。②Caelyx：系鹽酸多柔比星的立體穩定型脂質體，表面含親水性的甲氧基聚乙二醇(MPEG)，包封層可延長脂質體在血液中停留時間，在人體中的半衰期為55小時，而游離藥物可在幾分鐘內分布至各組織，并在24小時內從體循環中完全清除。脂質體骨架和內在的緩沖體系使多柔比星完全被包封而使藥物不能游離，不良反應低。③Onco Tcs即長春新堿脂質體：以載體系統(TCS)傳遞，將藥物傳遞至病灶，并以高濃度進入疾病細胞，其作用時間較長，能使對原先化療無效的晚期非霍奇金淋巴瘤(NH)病人的腫瘤明顯縮小，Ⅱ期臨床研究結果表明，使用本品治療評估的NH病人總有效率為45%。

他莫昔芬傳遞體：是指具有高度變形能力，并能以皮膚水化壓力動力，高效穿透比自身小數倍孔道的類脂聚集體。將他莫昔芬制成傳遞體后，藥物主要蓄積于皮膚，對皮膚的穿透率大于普通脂質體，取得了令人滿意的結果。

基因藥物脂質體：基因脂質體制劑能夠將治療基因導向作用部位，保護DNA或RNA免于滅活或降解，在體內有較高的轉染率，與細胞融合后，即被降解，不良反應小。將DNA-脂質體復合物引入皮下腫瘤中，轉移的基因表達并定位在注射部位，未見明顯的毒性或抗DNA抗體。

自1978年Zamecnik 等首次證明，特異互補的寡核苷酸在體外能有效抑制Rous肉瘤病毒(RSL)的增殖以來，反義寡核苷酸引起人們的廣泛興趣。隨著快速基因克隆及自動DNA合成技術的出現，反義核苷酸的研究有了迅猛發展：作用于PKC-α基因的反義化合物ISIS-3521正處于Ⅱ期臨床試驗階段，其作用靶點是c-raf激酶，可用于治療前列腺癌、卵巢癌等。用于治療晚期黑色素瘤的靶向c-raf基因和靶向bcl-α基因正處于臨床研究階段。但反義核苷酸易受酶的攻擊而降解，因此對核酸酶不穩定；另外其攝取率及轉運特異性亟待解決，因此抗體導向的反義寡核苷酸的靶向轉運成為另一研究方向^[1]。

毫微粒和毫微囊

長循環毫微粒：長循環毫微粒即靜脈注射給藥后，能夠躲避網狀內皮系統(MPS)的攝取，而在血液循環系統中長時間滯留的毫微粒。作為抗腫瘤制劑，它的最大特點就是具有克服多向性藥物耐受性的能力。而且Grislain 等通過實驗證明了，聚氰丙烯異丁脂毫微粒具有對肺腫瘤組織的通過性，并認為經過修飾，可降低由于普通毫微粒(NP)在MPS系統的蓄積而造成的抗腫瘤藥物對NPS的毒性，但這種應用尚存疑問。宋存先等證明載藥的NP制劑能作為血管內靶向定位^[2]。

固體脂質納米粒(SLN)：固體脂質納米粒是將固態的天然或合成的類脂藥物包封于類脂核中制成的，具有控制藥物釋放，避免藥物降解或泄露，以及良好的靶向性等特點。喜樹堿(CA)的SLN口服給藥后，與CA溶液劑相比，在觀察的各器官中，CA的AUC和MTR均有顯著提高，其中腦中AUC提高尤其明顯，說明SLN作為緩釋靶向制劑具有廣闊的應用前景。

其他抗腫瘤藥物NP制劑：阿霉素A的聚氰基丙烯酸異丁酯NP的體外抗肝細胞瘤效果均明顯優于游離的阿霉素A。另外，吸附于聚氰基烯酸烷基酯納米粒子上的寡核苷酸，已被證實提高了其對核酸酶的穩定性，并形成了更理想的細胞定位。體內和體外實驗均證明，把親脂性免疫調節劑制成NP，其抗轉移瘤比游離態制劑更有效，中藥提取物紫杉醇毫微球作為熱點之一正在研究階段。

磁性藥物制劑

磁性藥物制劑是近年來國內外大力研究的一種新的靶向制劑，其中抗腫瘤藥物微球研究得最多。這種磁性微球在體外磁場的作用下，在腫瘤部位滯留，定向釋放藥物，可以減少用藥劑量，提高靶區藥物濃度，減少血液循環中藥物分布，對肝、脾、腎等器官損害較小。

王氏^[3]等用含平陽霉素、甲氨喋呤、阿霉素、絲裂霉素的磁性微球，對58例不同類型的食管癌、口腔癌、直腸癌、舌癌的患者進行了治療，結果完全緩解22.4%，部分緩解67.2%，總有效率為89.7%。

現已制備的抗腫瘤磁性微球還有：絲裂霉素C、兩性霉素B、氟尿嘧啶、肝素、博來霉素等。阿霉素磁性微球是目前研究得最多的抗腫瘤制劑，動物實驗證明，該制劑有非常好的靶向性及對腫瘤細胞的殺傷性，但同時也使實驗動物體重降低，出現肝、腎組織壞死等癥狀。雖然磁性微球的劑型僅限于水溶性制劑且存在許多如肝、腎組織毒性等問題尚待解決，但其在離表皮較近的如乳腺癌、膀胱癌、食道癌、皮膚癌等的治療方面已顯出優越性。

微 球

微球作為抗腫瘤藥物靶向載體的研究非常引人注目，其中用于肝動脈栓塞的研究較為成熟，已進入臨床治療階段。白蛋白最主要的應用是將其作為抗腫瘤藥物載體，使其療效提高，不良反應減小。它是以白蛋白為載體，包封或吸附藥物，以過固化分離而形成的實心球體，與脂質體和乳劑相比，具有在體內貯存時穩定性好的優點。用白蛋白包封研究的抗癌藥已有阿霉素、5-氟尿嘧啶、巰基嘌呤、博來霉素、甲氨蝶呤、長春花堿酰胺硫酸鹽等。

抗體靶向酶-前藥制劑

該類制劑系指將特異性抗體-酶交聯物注入體內，使其與腫瘤細胞表面抗原特異性結合，然后再注入毒性較低的前藥，此時結合在腫瘤細胞上的酶特異性地將前藥轉化成活性藥物，作用于腫瘤細胞。該制劑選擇性高、局部藥物濃度大，毒性相對較低。利用基因工程技術制備的人源化抗體，保存了靶向性的同時又較傳統方法制備的鼠源性單抗引起的人抗鼠抗體反應輕，療效好。常用的活性前藥有苯甲酸氮芥、苯酚氮芥、甲氨蝶呤、阿霉素、美德倫、沙海葵素、苯胺氮芥、長春花堿、紫杉醇、柔紅霉素、5-FU、表柔比星、足葉乙苷絲裂霉素C、絲裂霉素、氰化物、羥基衍生物等。雖然抗體靶向酶-前藥制劑療效較好，但也存在免疫學和藥理學方面的一些缺陷，目前正處于臨床前或臨床研究階段。

抗體制劑

首個上市治療腫瘤的單克隆抗體是1997年經FDA批準的Rituximab(商品名Rituxan)，它是一種靶向B細胞CD20的小鼠人嵌合抗體，用于治療復發或難治性低度或濾泡型非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)；另外，Bexxar 和Zexxar也是治療該瘤的單抗。首個新抗體靶向化療藥Mylotarg 是一種靶向細胞表面蛋白CD33抗體，用于治療首次復發的急性髓細胞性白血病(AML)。1999年批準上市的Ontak用于治療肢體軟組織瘤。

治療癌癥疫苗

腫瘤相關抗原能激發特異性的腫瘤應答，并作為癌癥疫苗的靶點。全球第一個黑色素治療疫苗已在加拿大批準上市，M-Vax也成為2000年首個進入澳大利亞市場的黑素瘤疫苗，使用乳腺癌和結腸癌胚抗原(CEA)的疫苗正在研究中。生長因子受體ErbB-2/neu也擬用于乳腺癌和卵巢癌，用于治療前列腺癌的研究性疫苗PROSTVAC VF進入了Ⅱ期臨床，SnET2(GM2神經節苷酯)疫苗已進入Ⅲ期臨床試驗，對直腸癌、胃癌、及小細胞癌有效。

參考文獻

1 鄒宗亮，王升啟，王志清.靶向技術在反義寡核苷酸中的應用.國外醫學·藥學分冊，2000，27(5)：260-264.

2 宋存先，楊菁，孫洪范，等.心血管內局部定位藥物緩釋體系的實驗研究.中國心血管雜志，1998，3(2)：70.

3 常津，劉海峰，姚康德.醫用納米控釋系統的研究進展.中國生物醫學工程學報，2000，19(4)：423-430.