廣泛耐藥抗結核藥現狀與發展方向

摘 要 廣泛耐藥結核病形成的原因，抗結核藥目前的現狀與發展方向。

關鍵詞 抗結核藥 廣泛耐藥

廣泛耐藥結核病形成的原因

自然界中存在的結核菌含有極少量的耐藥菌，這是由于細菌突變引起的。1個肺結核空洞大約含10億個菌，而肺結核空洞內一般不可能同時存在2種耐藥菌，因此天然耐藥發生的幾率很小。

不合理化療和管理不善是產生耐藥菌病例的重要原因。①單獨用一種抗結核藥治療活動性肺結核，敏感菌將被殺死，但自然存在的突變耐藥菌非但不受影響而且無干擾地大量繁殖，最后形成數量上居多的主要菌群。②如果2種以上藥物治病時不能始終如一地遵醫囑按規定服藥，只服一種藥，那么對另外藥物的自然耐藥菌便會繁殖致使治療失敗。臨床上表現為治療初期療效好，而在3～6個月內出現反復。③化療方案不當可影響耐藥菌的出現，例如由于對耐藥菌情況不明，對有原始耐INH菌的肺結核，在治療時用INH及RFP等藥治療，那么對RFP敏感菌將被殺死，而耐INH菌中存在極少數幾個自然耐RFP突變菌將繁殖，最后病變復發時對INH及RFP兩者均耐藥。④治療失敗的方案中加單一的藥物仍然是錯誤的。例如INH、RFP方案治療失敗的病例，加用EMB，盡管EMB會殺死一些菌，而耐INH、RFP菌中的多菌會繼續增生，菌群中逐漸出現耐EMB突變菌，最后病灶中出現耐3種藥物的結核菌。盡管國家自2005年實施DOTS策略，城區有所改善，農村由于居住比較分散，這種DOTS策略很難實現。患者回家后服藥不規律，有的出現不良反應即停止服藥，也是耐多藥結核病上升的原因之一。而且耐多藥結核不是DOTS免費治療范圍，二線抗結核藥品比較貴，困難群體醫治不起；而耐藥結核菌傳染極強是重要的原因。

治療廣泛耐藥結核病的藥物現狀

第一類：口服一線藥物。異煙肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇，體外和體內臨床資料支持使用。用藥歷史和臨床證據表明，這些藥物是最有效的口服抗結核藥物。乙胺丁醇通常為抑菌藥物，但在大劑量下(25mg/kg)具有殺菌作用。

第二類：注射劑。鏈霉素，卡那霉素，阿米卡星，卷曲霉素 殺菌劑。體外和體內臨床資料支持使用。

第三類：氟喹諾酮類。環丙沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星、西沙星、加替沙星、司帕沙星，殺菌劑。體外和體內臨床資料支持使用。較新的藥物(莫西沙星、加替沙星、司帕沙星)的最小抑菌濃度較低，但這種特征的臨床意義尚不清楚。

第四類：抑菌性二線藥物。乙硫異煙胺、環絲氨酸、對氨水楊酸，抑菌劑。體外和體內臨床資料支持使用。

第五類：其他藥物(可能有用的藥物，即動物實驗或臨床資料的證據互相沖突的藥物和由于有交叉耐藥性而療效不清楚的藥物)。①氯法齊明：體外抑菌劑，動物模型資料互相沖突。體外MIC90<1.0mg。體內尤其是在巨噬細胞中可達到該濃度。在小鼠中和豚鼠中有活性，但在恒河猴中沒有活性(種屬差異可以通過峰血清濃度差異來解釋)。②阿莫西林/克拉維酸、β內酰胺聯合體外β內酰胺酶抑制劑的殺菌劑。早期殺菌活性臨床資料互相沖突，一項報告顯示，單藥使用7天后菌落形成數顯著減少，提示可能有用；另一項研究顯示無此作用。③克拉霉素 雖然報告了體外抗分支桿菌的特性，包括與標準抗結核藥物一起使用時抗耐多藥菌株的能力增強，但動物研究和體內研究的資料互相沖突。臨床價值尚有待確定。④利福布丁：可能對一些MDR-TB的分離株(對利福噴丁耐藥但對利福布丁敏感者)有用。臨床經驗表明，在常規使用治療MDR-TB方面沒有作用，原因是與利福噴丁有交叉耐藥性。⑤氨硫脲 體內和體外證據表明有抑菌活性。在氨硫脲與異煙肼和乙胺丁醇之間經常可觀察到交叉耐藥性。HIV-1病人中的不良反應發生率很高；對疑有HIV-1感染者建議不使用該藥。⑥大劑量異煙肼 動物模型研究支持使用。臨床資料互相沖突。在證實為MDR-TB的病人中，通常建議停用異煙肼。但是，大劑量(16～20mg/kg，每周2次)可能有作用。在一項研究中，常規使用沒有益處。小鼠模型研究得出支持使用的數據。

發展方向

結核病(TB)的致病菌結核分枝桿菌(MTB)對為數很少的治療藥物均已產生了不同程度的耐藥性，抗藥機制從單一到多種，從抗一種藥到多種藥。因此，全球急需對付結核桿菌的有效措施，包括預防性和治療性疫苗、新型藥物。MTB H37Rv的基因組全序列已經公布。DNA芯片可用于發現參與感染致病的基因，體內表達技術(IVET)可以識別被宿主誘導表達的基因，基因中斷技術可以詳細研究每個基因的功能。組合化學庫和高通量篩選技術結合，可以大大降低藥物開發的成本。遺傳工程技術可降低成本、大規模生產常規途徑難以獲得的可作為新藥的生物活性分子。蛋白質組和功能基因組均主要用于識別被調控的基因群和在不同條件下差別表達的可能作為藥物作用靶點的基因，不能檢測到基因組調控網絡中表達豐度較少和分散的信息。因此，有待建立對基因表達進行綜合詮釋的理論框架，從而更快、更準確地發現藥物作用靶點和優化化合物的治療效果。

2007年6月22日日內瓦通過實施世界衛生組織和控制結核伙伴關系今天公布、發起的兩年應對計劃，可預防幾十萬例耐藥結核的發生并拯救多達134 000人的生命。

“2007-2008年全球耐多藥結核和廣泛耐藥結核應對計劃”規定了現在為預防、治療和控制廣泛耐藥結核和耐多藥結核所需的措施。計劃還開始采取行動實現2015年的目標，使所有耐多藥結核和廣泛耐藥結核患者能獲得藥物和診斷測試，從而拯救多達120萬患者的生命。

患廣泛耐藥結核病的患者其病死率比多藥耐藥性結核病患者高50%。這已經引起國際衛生組織和中國政府的足夠重視，MTB H37Rv的基因組全序列已經公布作為理論基礎；不久的將來全球的結核病患者將用上療程短、療效確切的抗結核藥。

參考文獻

1 結核分枝桿菌的后基因組研究和新型疫苗.微生物學報，2001，2(5)：257-263.