２型糖尿病口服降血糖藥物的合理應用

口服降血糖藥的分類及應用

磺脲類藥物：磺脲類主要作用于胰島β細胞膜上的ATP敏感型鉀通道(K+-ATP)，促進胰島素的分泌，其降血糖作用有賴于機體尚保存的相當數量(30%以上)有功能的胰島β細胞組織，不依賴血糖濃度。磺脲類的基本結構包括磺酰基和兩個輔基，前者決定其降血糖作用，而不同種類的輔基使藥物的降血糖強度和持續時間存在差異。磺脲類包括第一代甲苯磺丁脲(D-860)、氯磺丙脲及第二代的格列本脲(優降糖)、格列吡嗪(美吡噠)、格列齊特(達美康)、格列喹酮(糖適平)、格列美脲(亞莫利)等。目前沒有證據表明某一種磺脲類藥物比其他類更優越，但其趨勢是較多選用第二代藥物。應根據病情輕重，經濟、年齡因素等來選擇藥物，年老者盡量用短中效藥物，以減少低血糖的發生。氯磺丙脲降血糖作用持續時間長，毒性及不良反應較大，低血糖發生率高，飲酒可出現皮膚潮紅、心動過速，并可導致抗利尿激素分泌過多及腎小管對抗利尿激素的敏感性增強，引起低鈉血癥以至水中毒，臨床上已較少使用。格列吡嗪、格列齊特有增加血纖維蛋白溶解活性，降低血小板過高粘附性和聚集，有利于減輕或延緩糖尿病血管并發癥的發生，格列齊特還具有恢復第一時相的作用，故臨床上應用較多。格列喹酮很少經腎排泄(5%)，故適用于糖尿病腎病患者。磺脲類藥物對新診斷的2型糖尿病患者療效較好，病程愈長效果愈差，一般病程10年以上，磺脲類藥物即使使用到最大劑量也難以奏效，據病情應及時調整治療方案，以良好控制血糖。

非磺脲類促胰島素分泌劑：此類藥物也作用在胰島β細胞膜上的K-ATP通道，但結合位點與磺脲類不同，降血糖作用快而短，模擬胰島素生理分泌，主要用于控制餐后高血糖，老年或輕度腎損害患者無需調整劑量。目前有瑞格列奈(諾和龍)和那格列奈(唐力)。瑞格列奈為苯甲酸衍生物，于餐前或進餐時口服，不進餐不服藥，用藥較靈活。那格列奈為D-苯丙氨酸衍生物，其刺激胰島素分泌的作用有賴于血糖水平，故低血糖發生率較低。

消渴丸每10粒含2.5mg 格列本脲，降血糖作用強，持續時間長，其代謝產物有降血糖活性，易產生蓄積作用，肝、腎功能不全和老年患者一般不作為首選藥物。優降糖引發的低血糖，在停藥及處理后仍可反復發作，特別是老年人服用發生低血糖時常常頑固而持久，必須監測血糖，持續滴注葡萄糖，有時需72小時才能保持血糖平穩，如過早停用葡萄糖滴注，會引起低血糖的再度發生，嚴重者引起中樞神經系統不可逆損害或致死。市面上現有的降血糖中成藥多含有西藥成分，使用時應予注意。老年糖尿病治療中的低血糖危害遠大于高血糖，選擇降血糖藥物要特別慎重，按照是否容易引起低血糖可分為三類：①常引起低血糖的藥物：磺脲類；②較少引起低血糖的藥物：瑞格列奈、那格列奈；③單用一般不引起低血糖的藥物：α-糖苷酶抑制劑、噻唑烷二酮類、雙胍類。老年人宜用一般不引起或較少引起低血糖的藥物，選擇磺脲類要特別慎重，用藥時應從小劑量開始服用，盡量不使用優降糖等長效藥物。

雙胍類：該類藥作用機理是提高外周組織(如肌肉、脂肪)對葡萄糖的攝取、利用，通過抑制糖元異生和糖元分解，降低過高的肝葡萄糖輸出(減少75%)，降低脂肪酸氧化率，提高葡萄糖的轉運能力，改善胰島素的敏感性，減輕胰島素抵抗。該類藥包括二甲雙胍(格華止、迪化糖錠)和苯乙雙胍(降糖靈)，后者已較少使用，有些國家已禁用。二甲雙胍可降低體重，不增加血胰島素水平，對血糖在正常范圍者無降血糖作用，單獨用藥不引起低血糖。二甲雙胍是肥胖型2型糖尿病患者的一線用藥，可單獨或聯合其他藥物使用。禁用于糖尿病并發酮癥酸中毒、急性感染、充血性心力衰竭、肝腎功能不全或有任何缺氧狀態存在者。孕婦和哺乳期婦女禁用。準備作靜脈注射碘造影劑檢查的患者，應事先暫停服用雙胍類藥物。

二甲雙胍為超重或肥胖型2型糖尿病患者的首選藥物，它不僅能減輕體重，同時還能夠改善血脂，改善異常的纖溶功能，抑制血小板形成，并有助于控制血壓。與磺脲類合用可增強其降血糖作用，隨著體重的減輕和胰島素敏感性的恢復，應及時調整藥物的使用劑量，以防止低血糖的發生。

α-葡萄糖苷酶抑制劑(AGI)：包括阿卡波糖(拜糖平)和伏格列波糖，其特點是延緩糖在小腸內的吸收，有效降低餐后的高血糖，可作為2型糖尿病的一線藥物，尤其適用于空腹血糖正常或不太高而餐后血糖明顯升高者。可單獨用藥或與磺脲類、雙胍類合用，發生低血糖時只能用葡萄糖糾正低血糖，單獨進食雙糖或淀粉類食物不能緩解。肝、腎功能不全應慎用，胃腸功能紊亂、孕婦、哺乳期婦女、兒童不宜服用。

噻唑烷二酮類：包括羅格列酮(文迪雅)、吡咯列酮，為高選擇性過氧化物酶體增殖激活受體γ(PPARγ )的激活劑。通過刺激葡萄糖轉運因子-4(GluT-4)的表達來增加脂肪組織、肌肉和肝臟等組織葡萄糖的利用，從而降低血糖。可與非磺脲類促胰島素分泌劑、雙胍類、α-糖苷酶抑制劑以及胰島素合用，降血糖效果更好。近來研究可表明，羅格列酮可以降低炎癥標記物C-反應蛋白和同型半胱氨酸的水平，減輕胰島素抵抗，改善血管內皮細胞功能。尚有改善血脂代謝紊亂，尤其是降低甘油三脂水平，減輕微量尿蛋白的排泄量，并有一定的降低舒張壓的作用。可作為代謝綜合征、葡萄糖耐量減低尤其是存在高胰島素血癥患者的首選。藥物的主要不良反應為水腫、體重增加，有心功不能全、肝病的患者應慎用。

降血糖藥物的聯合應用

現行的糖尿病治療指南指出，為了降低并發癥的發病危險，達到控制血糖的目標，進行早期強化治療是非常必要的。尤其是提倡早期聯合應用口服降血糖藥物取代傳統的逐漸遞增給藥的傳統方案。著名的UKPDS研究結果證實，單藥治療的療效是逐漸降低的，3年后有50%以上的患者需要聯合治療以維持血糖的正常水平。聯合用藥可盡快降低高血糖，并保持良好的血糖控制，減輕胰島素抵抗，最大限度地保護β細胞功能并延緩其衰退，延緩并發癥的發生。非肥胖2型糖尿病患者可首選胰島素促泌劑，血糖控制不滿意可聯合應用α-葡萄糖苷酶抑制劑、胰島素或胰島素增敏劑；肥胖患者一般首選二甲雙胍，血糖控制不滿意可聯合應用胰島素促泌劑、格列酮或α-葡萄糖苷酶抑制劑。一般聯合應用2種藥物，必要時可用3種藥物，不提倡作用機制相同的兩種藥物合用。

治療糖尿病的口服藥物種類較多，使用時一定要根據病人的具體情況，綜合考慮不同藥物的特點、適應證、禁忌證、價格、依從性等因素，選用個體化的治療方案，有效控制血糖，延緩、減少并發癥的發生。