中西醫結合防治易損斑塊研究現狀

摘 要 動脈粥樣硬化斑塊的易損性是引起急性冠脈綜合征(ACS)的研究熱點。現就該病的中西醫結合防治方面作一回顧。

關鍵詞 動脈粥樣硬化 易損斑塊 中西醫結合

研究易損斑塊及血栓形成和發展的機制，采取措施增強斑塊的穩定性和阻止血栓形成，對ACS的防治有著重要意義。

斑塊的形態功能和組織學特征

斑塊主要由脂質核心和纖維帽組成，脂質核心由膽固醇結晶、膽固醇酯、氧化脂質、泡沫細胞以及壞死細胞的殘骸組成。纖維帽由細胞外富含膠原的基質和平滑肌細胞構成。纖維帽的厚度與炎癥細胞及平滑肌細胞的活性，特別是能降解細胞外基質的金屬蛋白酶(MMPs)密切相關。

炎癥與斑塊易損性：1999年Ross提出動脈粥樣硬化(AS)是一種炎癥性疾病。在對ACS病人的尸檢中發現，冠狀動脈斑塊中存在大量的泡沫細胞、巨噬細胞、淋巴細胞和肥大細胞，這些細胞既能分泌大量具有活性的降解細胞外基質、使纖維帽變薄的MMPs，同時還釋放多種細胞因子和炎癥介質等，并激活白細胞中核因子-KB(NF-KB)。上述細胞因子和炎癥因子加劇了炎癥反應，間接地增加了MMPs的表達，加快了細胞外基質的降解，從而影響了斑塊的穩定性。大量研究已證實，炎癥細胞因子對預測臨床不穩定斑塊的破裂具有更大的意義。

內皮細胞的損傷、凋亡與斑塊易損性：經研究證實，氧化修飾的低密度脂蛋白(oxLDL)和氧化應激反應是直接損傷血管內皮細胞的兩大因素，bax、Fas和p53等的表達產物，是促細胞凋亡的重要基因，在AS斑塊的形成和易損中起著重要作用。

血管重構與斑塊易損性：1987年，Glagov首次提出血管重構的概念，認為隨著AS的發展，血管外彈力膜向外擴張以容納斑塊，保持管腔的容積不變。當斑塊面積大于40%時，管腔才出現狹窄，在這個過程中，炎癥和細胞凋亡起著重要作用，它們分泌的MMPs導致血管重構的發生。血管的重構包括正性重構和負性重構，血管正性重構易發生斑塊破裂，因這種正性重構斑塊具有較大的脂質核和較多的巨噬細胞浸潤。血管正性重構是不穩定斑塊的重要標志，而穩定斑塊多為無重構和負性重構。其他因素如感染因子、新生血管、外界因素等，均可導致斑塊不穩定。

不穩定斑塊的動物模型研究

目前，不穩定斑塊模型多集中在斑塊破裂上。通常分為：自發破裂及血栓形成和人工誘發破裂及血栓形成。2004年，我國張氏等首次利用外源性p53基因轉染兔AS斑塊，成功建立了易損斑塊的動物模型。研究發現，p53基因轉染后VSMC的凋亡率增加，平滑肌肌動蛋白陽性細胞數明顯減少，從而導致了斑塊纖維帽明顯變薄，促進斑塊向不穩定方向發展。此種方法建立的模型斑塊的破裂率為85.7%，高于國外的同類研究。

對不穩定斑塊的干預

Ambrose認為穩定不穩定斑塊的途徑包括支架植入、抗凝治療和早期的降脂治療。

西藥治療：①降脂類藥物：近20年的大量流行病學研究及循證醫學證據顯示，在大劑量他汀強化降脂治療基礎上，LDL-C降低30%~50%時，冠脈事件隨之減少30%～50%；持續降低LDL-C 1mmol/L約5年，可降低心肌梗死發生率25%。降脂藥通過減少及清除斑塊內的脂質、增加纖維帽的厚度、將膽固醇變成膽固醇晶體等作用，使臨床心血管事件減少22%～34%，雖然斑塊面積未見明顯減少，卻增加斑塊的穩定性。另外，他汀類藥物還具有抗氧化、保護內皮功能，從而增加斑塊的穩定性。2003年11月12日AHA年會公布的RESERSAL研究結果顯示，阿托伐他汀80mg治療可阻止和減緩AS斑塊的進展，穩定斑塊。大規模的ESTEBLISH試驗，也得出了同樣的結論。②ACEI類藥物：ACEI類藥物，可抑制血管緊張素Ⅱ形成而降低血壓，減少血流剪切力，抑制NF-KB、MMPs基因的表達，減少巨噬細胞聚集，降低膽固醇含量和增加細胞外基質，從而穩定斑塊。③抑制血小板聚集類藥物：阿司匹林在冠心病治療中，不僅能抑制環氧酶活性，減少血小板激活物的合成，還能降低IL-6、CRP、抑制炎癥反應，穩定斑塊。④β受體阻滯劑：能降低血壓，減慢心率，減少斑塊所承受的剪切力和機械應力，從而穩定斑塊。⑤鈣離子拮抗劑：可該善內皮功能，預防血小板聚集，并可通過減慢心率而抑制斑塊破裂，常用藥物為二氫吡啶類藥物。

單味中藥研究證實，不同活血藥可作用于動脈粥樣硬化的不同環節，包括降脂、影響膠原代謝、干預炎癥反應、影響血管活性因子、抗血小板粘附聚集、改善血液黏度等。活血中藥赤芍、丹參、川芎、三七、桃仁、酒大黃能夠干預ApoE基因缺陷小鼠成熟斑塊的進展，有一定的斑塊穩定作用，其穩定斑塊作用亦有所差別，以破血藥酒制大黃穩定斑塊作用最佳，幾乎達到與西藥辛伐他汀類似的效果，三七次之，其機制可能與調節脂質代謝和抑制炎癥反應有關。

中藥有效成分的研究：郭氏等對活血藥的有效組分丹參素和川芎嗪進行了研究，發現二者均可抑制AngⅡ對心肌細胞ANP和肌動蛋白-β(β-actin)基因表達的增加，具有防止心肌細胞肥大作用，從而防治心肌肥厚，改善心功能。

中醫藥復方制劑研究：張氏等通過研究證實，穩斑護脈顆粒通過上調纖維帽合成因素與下調纖維帽降解因素的雙向靶標，來影響動脈粥樣硬化家兔斑塊纖維帽中膠原纖維降解與合成的失衡狀態，從而達到穩定斑塊的作用。張氏等通過臨床與實驗研究證實，通心絡膠囊具有明顯改善血管內皮功能障礙，抑制動脈粥樣硬化進程，穩定易損斑塊，有效緩解血管痙攣，防止微血管病變等作用。

前景與展望

AS是一種需要終生防治的疾病，他汀類西藥雖然已取得了很好療效，但同時大量服用多種西藥不良反應大，病人大都不能長期耐受；雖然經皮介入治療是短期穩定斑塊的好方法，但血管壁損傷導致的炎癥反應才是遠期再狹窄的發生機制。而中醫藥具有多靶點、多環節的干預優勢，有望在穩定斑塊方面形成新的突破，將在ACS的治療領域發揮越來越重要的作用。