ＴＶＡＤ與ＶＡＤ治療多發(fā)性骨髓瘤的臨床療效比較

摘 要：目的：比較TVAD與VAD方案治療多發(fā)性骨髓瘤(MM)的療效和副作用。方法：回顧分析2001年10月至2006年9月我院收治的MM，選擇分別采用TVAD與VAD方案化療多個(gè)療程的44例多發(fā)性骨髓瘤患者，全面評(píng)價(jià)其4個(gè)療程后的療效及副作用。結(jié)果：TVAD與VAD治療多發(fā)性骨髓瘤的有效率分別為85%及54.2%，兩組療效有顯著性差異(P<0.05)。TVAD與VAD治療中出現(xiàn)消化道反應(yīng)，肝腎功能受損及骨髓抑制等毒副作用無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。結(jié)論：TVAD方案與VAD方案比較，TVAD在治療難治性和初治的多發(fā)性骨髓瘤的效果更好，且毒副作用沒有明顯的增加，可以作為多發(fā)性骨髓瘤首選的治療方案。

關(guān)鍵詞：多發(fā)性骨髓瘤；VAD；TVAD；治療

中圖分類號(hào)：R733.3 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A 文章編號(hào)：1673-2197(2008)05-077-02

1 資料與方法

1.1 臨床資料

2001年10月至2006年9月本院血液科收治的多發(fā)性骨髓瘤(MM)患者，均經(jīng)骨髓穿刺涂片，血清免疫球蛋白及骨骼攝片等檢查，全部患者均符合診斷標(biāo)準(zhǔn)。其中男性26例，女性18例，年齡32~74歲，平均年齡59歲。MM類型分類：IgG37例，IgA5例，不分泌型2例。按Durie-solmon分期標(biāo)準(zhǔn)AⅠ期12例(27.2%)，BⅠ期17例(38.6%)，BⅡ期5例(11.4%)，BⅢ期8例(18.2%)，AⅢ期2例(4.5%)，其中初患者30例(合并有高血壓病3例、糖尿病1例、冠心病2例)，經(jīng)VAD、MP聯(lián)合化療后復(fù)發(fā)者14例。

1.2 治療方法

VAD治療組：VCR1mg/d Qod 避光靜脈滴注，d1，3；ADM10mg/d 靜脈滴注 d1～4；DXM20mg/d靜脈滴注，d1～4，d9～12，d17～20。TVAD治療組：thalidomide100mg/d，d1～28，其余治療同VAD治療組，28天為一個(gè)療程，連續(xù)四個(gè)療程。兩組均給予“制酸(奧西康)，止吐(格拉斯瓊)”及其它對(duì)癥支持治療。

1.3 療效標(biāo)準(zhǔn)

按張之南主編的《血液病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)》之國(guó)內(nèi)療效標(biāo)準(zhǔn)判定。直接指標(biāo)：①血清或尿中M蛋白比治療前減少50%以上；②漿細(xì)胞腫瘤兩個(gè)最大直徑之積縮小50%以上；③溶骨性損害再鈣化。間接指標(biāo)：①骨髓中漿細(xì)胞減少80%以上或降至<5%；②血紅蛋白上升20g/L或紅細(xì)胞壓積上升0.06(不輸血情況下)持續(xù)1個(gè)月以上；③高血鈣(>2.982mmol/L)降至正常；④血尿素氮(≥10.71mmol/L)降至正常；⑤日常生活自理狀況改善兩級(jí)以上。療效標(biāo)準(zhǔn)：部分緩解：具有如下兩個(gè)條件：①直接指標(biāo)至少有一項(xiàng)達(dá)到要求；②間接指標(biāo)至少有兩項(xiàng)達(dá)到要求。進(jìn)步：下列各項(xiàng)中至少一項(xiàng)達(dá)到要求：①只有一項(xiàng)直接指標(biāo)達(dá)到要求；②血清或尿中M蛋白減少20%～50%；③漿細(xì)胞瘤縮小20%～50%；④至少有兩項(xiàng)間接指標(biāo)達(dá)到要求。無效：符合以下兩個(gè)條件者：①異常值均未達(dá)到進(jìn)步要求，②只有一項(xiàng)間接指標(biāo)達(dá)到要求。

生活自理狀況：1級(jí)：有癥狀，不影響正常生活；2級(jí)：可自理日常生活，但需臥床休息少于半天；3級(jí)：可自理日常生活，但需臥床休息多于半天；4級(jí)：臥床不起，不能自理生活。

1.4 實(shí)驗(yàn)室檢查項(xiàng)目

在化療前及每次化療結(jié)束后第10～14天做以下檢查：①血象：檢測(cè)白細(xì)胞(WBC)、血紅蛋白(Hb)、血小板(PLT)；②骨髓象：觀察骨髓增生程度、紅細(xì)胞系統(tǒng)、粒細(xì)胞系統(tǒng)、巨核細(xì)胞系統(tǒng)及漿細(xì)胞數(shù)量；③生化免疫學(xué)檢查：血清白/球蛋白、肌酐(Cr)、尿素氮(BUN)、肝功能、電解質(zhì)、堿性磷酸酶、血清蛋白電泳、免疫球蛋白及血沉；④骨骼x線照片：治療前對(duì)顱骨、肋骨、肩胛骨、骨盆、胸腰椎行攝片，治療后3個(gè)月對(duì)病變骨骼再行攝片，比較病程前后骨損變化。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

數(shù)據(jù)處理采用SPSS10.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件，通過分組χ2檢驗(yàn)分析治療效果、臨床指標(biāo)的變化以及主要毒副作用。P<0.05有顯著差異。

2 結(jié)果

2.1 療效

VAD方案組24例中部分緩解有10例，進(jìn)步3例，無效11例，總有效率達(dá)54.2%。而TVAD組20例中部分緩解有13例，進(jìn)步4例，無效3例，總有效率達(dá)85%。兩組療效差異經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。表1為兩組方案治療MM的臨床療效指標(biāo)變化。

2.2 副作用

TVAD方案組中4例患者血三系輕度減少，但未引起嚴(yán)重的感染，8例出現(xiàn)消化道癥狀，表現(xiàn)為便秘，食納欠佳，腹脹，腹痛等，經(jīng)導(dǎo)瀉(蕃瀉葉)、潤(rùn)腸(麻仁丸)、制酸(奧西康)等處理未引起嚴(yán)重的副作用。肝功能受損經(jīng)護(hù)肝(甘利欣)改善，腎功能隨化療好轉(zhuǎn)。VAD方案組主要毒副作用詳見表2。兩組均有末梢神經(jīng)炎，這可能與長(zhǎng)春新堿的末梢神經(jīng)毒性有關(guān)，但反應(yīng)停的副作用也不能除外。

3 討論

多年來多發(fā)性骨髓瘤的治療一直難以令人滿意，常規(guī)的VAD或M2方案的治療總有效率僅為40%～60%，中位完全緩解期為18個(gè)月，5年生存率為25%，10年生存率為8%，中位生存期為3～4年。MM至今仍然是一種不可治愈的疾病，因?yàn)閹缀跛械牟∪俗罱K均要復(fù)發(fā)和耐藥。近年來對(duì)MM的發(fā)病機(jī)制已有較深入的研究，發(fā)現(xiàn)MM可特征性地表現(xiàn)為骨髓微血管密度增加和血管生成活性增加，并且這一特征與漿細(xì)胞標(biāo)記指數(shù)(一個(gè)增殖活性指標(biāo))和疾病進(jìn)展及預(yù)后相關(guān)。而血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(FGF)、基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)等在促進(jìn)MM微血管的形成中起重要的作用。

沙利度胺(Thalidomide)又稱反應(yīng)停，其化學(xué)名為肽咪呱啶酮，是一種谷氨酸的衍生物。隨著對(duì)新生血管在MM發(fā)生中的作用及反應(yīng)停抗血管新生作用認(rèn)識(shí)的加深，不斷有反應(yīng)停應(yīng)用于MM治療并取得一定療效的報(bào)道。自1999年Singhal等首先報(bào)告反應(yīng)停單藥治療難治性MM84例Ⅱ期臨床試驗(yàn)結(jié)果，其中74例為大劑量化療后復(fù)發(fā)者，起始劑量為200mg/d，每?jī)芍茉黾?00mg/d，直至800mg/d，27例治療有效，總有效率為32.1%，其中8例M蛋白下降大于90%，6例大于74%，7例大于50%，6例大于25%，平均起效時(shí)間為29d。但是反應(yīng)停治療的最佳劑量尚未確定。Abdalla等用低劑量(100～200mg/d)反應(yīng)停治療48～108周，停藥后治療反應(yīng)可維持23~67周。Leleu等報(bào)道對(duì)于那些不能耐受高劑量反應(yīng)停的患者采用低劑量(50mg/d)仍有相當(dāng)部分(21%)的患者有效。由此可見，沙利度胺聯(lián)合地塞米松可作為初診多發(fā)性骨髓首選方案。反應(yīng)停既是一種血管生成抑制劑，也是一種免疫調(diào)節(jié)劑，它在MM特別是復(fù)發(fā)/難治性MM具有確切的療效，既作用于支持MM細(xì)胞的骨髓微環(huán)境，又針對(duì)MM細(xì)胞；其對(duì)MM的多重作用明顯不同于常規(guī)化療藥。反應(yīng)停經(jīng)驗(yàn)性用于對(duì)常規(guī)及高劑量化療耐藥的MM的治療，可取得30%的有效率，而與地塞米松聯(lián)合用于初治的MM的治療時(shí)大多數(shù)病人(80%)有效。我們使用TVAD方案治療MM患者20例，與常規(guī)的VAD方案治療MM患者24例比較顯示：副作用無明顯差異(P>0.05)，取得了更好的療效(85%)，兩者療效有顯著差異(P<0.05)。反應(yīng)停價(jià)格低廉且副作用輕，TVAD方案可以作為多發(fā)性骨髓瘤首選的治療方案，值得臨床上推廣使用。

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[4] 沈志強(qiáng).2002血液病學(xué)新近展[M].北京：人民衛(wèi)生出版社，2002，1：316.

(責(zé)任編輯：萬賢賢)