中藥制劑生產(chǎn)實(shí)施ＧＭＰ的思考

中圖分類號：R943 文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A 文章編號：1006-1533(2008)02-0053-03

全球天然藥物的銷售量每年以20%的幅度增長。天然藥物市場迅速擴(kuò)大，中醫(yī)藥日漸受到各國政府和人民的關(guān)注。對中藥的研究，也已成為國際藥物研究工作者樂此不疲的課題。

目前我國中藥產(chǎn)業(yè)的產(chǎn)值約700億元，其中中藥制劑、保健品約500億元，中藥材約150億元，中藥飲片約50億～60億元。近10年來，中藥制劑銷售額占我國藥品總銷售額的比例由13.7%增加到25%。中藥制劑占整個(gè)國內(nèi)藥品消費(fèi)市場的1/4。中藥制劑已成為我國醫(yī)藥行業(yè)跑得最快的“黑馬”。

盡管如此，中藥也經(jīng)常面臨由于不同文化背景而對其理論、安全性方面的質(zhì)疑。國際天然藥物貿(mào)易中，中國僅占3%份額，而且基本是附加值較低的中藥材。1998年開始，中藥制劑的進(jìn)出口貿(mào)易就開始出現(xiàn)了逆差，1999年以來，我國中藥制劑出口量逐年下降，中藥制劑實(shí)際進(jìn)口量逐年增加。為此，國家對中藥產(chǎn)業(yè)采取了傾斜政策，規(guī)劃在5年內(nèi)培育20個(gè)左右符合國家質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的現(xiàn)代中藥產(chǎn)品，2至3個(gè)中藥制劑進(jìn)入國際藥品市場，到2010年，我國中藥在國際中草藥市場的份額要從目前的3%提高到15%。中藥現(xiàn)代化、國際化面臨著最好的機(jī)遇和最嚴(yán)峻的挑戰(zhàn)。

我們必須抓緊實(shí)施國際藥品管理慣例，以中藥制劑生產(chǎn)現(xiàn)代化、國際化為核心，帶動中藥現(xiàn)代化、國際化，迎接時(shí)代挑戰(zhàn)。

中藥制劑生產(chǎn)實(shí)施國際藥品管理慣例的內(nèi)涵涉及中藥產(chǎn)業(yè)所有方面：中藥材、中藥飲片、中藥制劑質(zhì)量的標(biāo)準(zhǔn)化；中藥材的種植管理的標(biāo)準(zhǔn)化；中藥飲片的炮制加工的標(biāo)準(zhǔn)化；中藥制劑生產(chǎn)質(zhì)量管理的標(biāo)準(zhǔn)化。

中藥制劑生產(chǎn)實(shí)施GMP是中藥材、中藥飲片、中藥制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)化、中藥材的種植管理標(biāo)準(zhǔn)化、中藥飲片的炮制加工標(biāo)準(zhǔn)化的歸結(jié)，是推進(jìn)中藥現(xiàn)代化、國際化的“牛鼻子”。要把中藥制劑生產(chǎn)與時(shí)俱進(jìn)地結(jié)合自己特點(diǎn)，將實(shí)施GMP作為打破國外種種偏見，打通國際貿(mào)易渠道，實(shí)現(xiàn)中藥現(xiàn)代化、國際化的首要課題。

中藥制劑是根據(jù)中醫(yī)藥理論和藥材自身的性質(zhì)，依照經(jīng)藥品監(jiān)督部門批準(zhǔn)的處方，運(yùn)用傳統(tǒng)的炮制方法和現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)手段將中藥加工、制備成具有一定劑型、規(guī)格的可以直接用于防病治病的藥品。

中藥制劑生產(chǎn)過程可分為三個(gè)階段：中藥前處理階段；中藥提取階段；劑型制造階段。

中藥前處理階段：為了保證中藥制劑的安全性、有效性和質(zhì)量可控性，對中藥制劑生產(chǎn)原料，如中藥材、中藥飲片等進(jìn)行必要處理的過程包括鑒定與檢驗(yàn)，炮制與加工。

中藥材前處理是根據(jù)中醫(yī)藥理論和藥材自身的性質(zhì)，采用各種方法，將中藥材制備成能夠符合制劑生產(chǎn)要求，具有一定形狀、規(guī)格的凈藥材的過程。

中藥提取階段：中藥提取是依照中藥制劑生產(chǎn)需要，將經(jīng)前處理的中藥材、中藥飲片等用物理、化學(xué)方法，進(jìn)行提取、分離，定向獲取和匯集其中某一種或多種有效成分的過程。

劑型制造階段：劑型制造是根據(jù)藥物性質(zhì)、用藥目的和給藥途徑的要求，將中藥提取物加工制造成適用于醫(yī)療、預(yù)防應(yīng)用型式的過程。

中藥行業(yè)有古訓(xùn)：“炮制雖繁，必不敢省人力；品種雖貴，必不敢減物力”。也有這樣的說法：“地道藥材，如法炮制。”這些說法都表明中藥制劑的質(zhì)量特征產(chǎn)生于中藥前處理階段和中藥提取階段。

應(yīng)該說，對所用的中藥材、中藥飲片的質(zhì)量控制和對前處理加工、中藥提取工藝過程的控制是中藥制劑生產(chǎn)質(zhì)量的關(guān)鍵。

中藥制劑生產(chǎn)實(shí)施GMP，除需執(zhí)行一般藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（通則），還應(yīng)特別注意從中藥特性出發(fā)，重視對所用的中藥材、中藥飲片的質(zhì)量控制，對前處理、提取工藝過程的控制以及對中藥提取和儲存過程中微生物污染的控制，要把這些控制要求標(biāo)準(zhǔn)化，形成規(guī)范。

1 重視對中藥材、中藥飲片的質(zhì)量控制

1.1 從源頭上控制中藥材及中藥飲片質(zhì)量

從源頭分析影響中藥材及中藥飲片質(zhì)量的原因，大致有以下方面：

1）基原問題——多年來由于中藥材用藥習(xí)慣因素和品種混亂的情況，存在著同名異物或同物異名現(xiàn)象，各自所含成分不同，效用也有區(qū)別。

2）產(chǎn)地問題——“地道藥材”是指有悠久歷史，生長于適宜自然生態(tài)環(huán)境的、品質(zhì)優(yōu)良的藥材。相同品種，由于產(chǎn)地不同，質(zhì)量相差甚遠(yuǎn)。特別是引種、試種的藥材，自然環(huán)境不當(dāng)，會使其失去原有的性狀。

3）采集問題——藥用植物的根、莖、葉、花、果實(shí)、種子或全草都有一定的生長成熟期，有效成分儲量的高低也因季節(jié)而不同，采收不當(dāng)，質(zhì)量會有影響。

因此，應(yīng)從源頭采取措施，控制中藥材及中藥飲片質(zhì)量：

1）明確可使用的原藥材的種屬、產(chǎn)地、采集、加工時(shí)間、加工方法以及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、質(zhì)量等級等。2）加強(qiáng)對供應(yīng)商資質(zhì)信用管理，所供藥材必須有標(biāo)簽，標(biāo)明藥材名稱、種屬、產(chǎn)地、采集時(shí)間、加工方法以及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、質(zhì)量等級、藥材供應(yīng)商的名稱等項(xiàng)目，并同時(shí)提供中藥材、中藥飲片質(zhì)量檢測報(bào)告。3）對經(jīng)常使用的、批量較大的原藥材，應(yīng)建立或指定標(biāo)準(zhǔn)化的種植(養(yǎng)殖)基地，以保障中藥材性狀質(zhì)量以及資源的持續(xù)性。 

1.2 以經(jīng)驗(yàn)和現(xiàn)代的檢測手段，雙管齊下把好質(zhì)量關(guān)

1）開展原藥材及中藥飲片的外形鑒別研究和鑒定工作。確定該藥材在動、植物分類學(xué)中的地位，確定其科、屬、種和學(xué)名等。

2）開展原藥材及中藥飲片的檢測項(xiàng)目和方法的研究工作和內(nèi)在質(zhì)量檢驗(yàn)工作。做好相關(guān)的鑒別試驗(yàn)以及所含有關(guān)成分的定性、定量測定等工作。

3）對每種中藥材按其特征，如產(chǎn)地、外形、捆扎形式等，制定相應(yīng)的取樣方法。

4）每批中藥材和中藥飲片按必需檢測量留樣，開展中藥材質(zhì)量穩(wěn)定性試驗(yàn)，制訂有效期。

1.3 以批號管理為主線，對中藥材、中藥飲片、凈藥材的儲存質(zhì)量嚴(yán)格管理

1）對每種全株或切斷的中藥材來貨，細(xì)分產(chǎn)地、采收時(shí)間、采集部位、藥材等級、藥材外觀、捆扎形狀，分別設(shè)置接收編（批）號，按批管理 。

2）原藥材、經(jīng)前處理的凈藥材分別存放。串味藥材、毒性藥材單獨(dú)設(shè)庫存放。易揮發(fā)、生蟲、霉變、泛油的中藥材應(yīng)在陰涼條件下儲存；鮮活中藥材應(yīng)低溫冷藏。

3）庫房空氣流通，溫度、濕度實(shí)時(shí)監(jiān)控。

4）采取有效措施，防止昆蟲、鳥類或嚙齒類動物進(jìn)入，防止任何動物隨中藥材被帶入倉儲區(qū)，以免造成污染和交叉污染。

2 要重視對中藥材、中藥飲片前處理過程的質(zhì)量控制

2.1 保護(hù)中藥材、中藥飲片前處理生產(chǎn)環(huán)境，避免可能的污染

1）采取有效措施（如安裝捕塵設(shè)備、排風(fēng)設(shè)施，設(shè)置專用廠房等）控制中藥材和中藥飲片的取樣、稱重、粉碎、混合等操作過程中的粉塵擴(kuò)散，避免交叉污染。

2）用作凈選藥材的工作臺，其表面應(yīng)平整，易清潔，不產(chǎn)生脫落物。

3）直接入藥的凈藥材的配料、粉碎、混合、過篩等操作應(yīng)在門窗能密閉，有良好的通風(fēng)、除塵、除濕、降溫等設(shè)施的廠房內(nèi)進(jìn)行，人員、物料進(jìn)出及生產(chǎn)操作參照潔凈室（區(qū)）管理要求。

2.2 嚴(yán)格執(zhí)行中藥前處理工藝操作要求，防止可能的交叉污染

1）按規(guī)定要求進(jìn)行揀選、整理、剪切、洗滌、浸潤或其它炮制加工。

2）鮮用中藥材在規(guī)定的時(shí)限內(nèi)加工炮制。

3）前處理加工中的藥材不直接接觸地面；加工毒性藥材，應(yīng)有防止交叉污染的措施。

4）藥材檢選后的洗滌使用流動水，在用過以后不再用于洗滌其他藥材，不同的藥材不同時(shí)在同一容器中洗滌。

5）洗滌、切制、炮制后的藥材不在露天進(jìn)行干燥。

6）清洗、浸潤用水的質(zhì)量不低于飲用水標(biāo)準(zhǔn)。

3 重視對中藥提取工藝過程的質(zhì)量控制

3.1 規(guī)范工藝操作要求，確保提取有效性

1）建立、健全生產(chǎn)工藝規(guī)程和標(biāo)準(zhǔn)操作文件，各關(guān)鍵工序的標(biāo)準(zhǔn)投料量、提取、濃縮、干燥、過篩、混和、儲存等技術(shù)參數(shù)經(jīng)驗(yàn)證后予以明確，每批提取物有產(chǎn)量和收率限度。

2)生產(chǎn)操作記錄表式設(shè)計(jì)科學(xué)，實(shí)時(shí)記錄保持真實(shí)性完整性。如投料工序有稱量、投料等記錄；提取工序有提取溶媒、升溫時(shí)間、提取溫度、提取時(shí)間、溶媒回收等記錄；濃縮工序有濃縮設(shè)備編號、濃縮溫度、干燥時(shí)間、干燥浸膏提取量記錄；各工序使用設(shè)備有編號等記錄。

3.2 規(guī)范工藝質(zhì)量管理，保證質(zhì)量可控性

1）幾個(gè)接收編號的中藥材和中藥飲片混合投料時(shí)，要記錄每批中藥材和中藥飲片的接收編號和數(shù)量。

2）每種提取物有質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、檢驗(yàn)項(xiàng)目和檢驗(yàn)方法。

3）對每種提取物進(jìn)行穩(wěn)定性試驗(yàn)，確定有效期。

4 重視中藥提取物生產(chǎn)和儲存過程中對微生物污染的控制

1）未經(jīng)凈制的中藥材不直接用于提取加工。

2）鮮用中藥材應(yīng)在規(guī)定的時(shí)限內(nèi)提取加工。

3）提取、濃縮等廠房有良好的排風(fēng)、排濕等措施。

4）提取設(shè)備盡量密閉或加蓋。

5）有實(shí)時(shí)監(jiān)控措施，保證中藥提取物的儲存符合溫度、濕度要求 。

5 討論

5.1 中藥制劑生產(chǎn)應(yīng)有專職中藥材、中藥飲片質(zhì)量管理隊(duì)伍

中藥制劑生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)在質(zhì)量管理部門設(shè)置相對獨(dú)立的專職中藥材和中藥飲片質(zhì)量管理隊(duì)伍。其主要職責(zé)是：負(fù)責(zé)中藥材及中藥飲片的取樣、外觀鑒別和內(nèi)在質(zhì)量檢測、評價(jià)，監(jiān)督中藥材、中藥飲片、凈藥材的投料以及對中藥材及中藥飲片前處理加工操作人員的培訓(xùn)。

中藥材和中藥飲片專職質(zhì)量管理人員應(yīng)有鑒別生藥質(zhì)量能力，有中藥材及中藥飲片前處理加工的經(jīng)驗(yàn)；他們應(yīng)有中藥、生藥學(xué)等相關(guān)專業(yè)大專以上學(xué)歷和3年以上從事中藥材或中藥飲片真?zhèn)舞b別、質(zhì)量檢測的工作經(jīng)歷；或有5年以上從事中藥鑒別工作的實(shí)際經(jīng)驗(yàn)。

5.2 采取多項(xiàng)工藝措施，實(shí)施批號均一性、產(chǎn)品有效性

中藥制劑起始原料中藥材來自自然。歷來中藥制劑質(zhì)量主要依靠對生藥投入量控制和生產(chǎn)工藝的控制來實(shí)現(xiàn)。近年來，隨著科技進(jìn)步，中藥質(zhì)量研究深入，國家藥品監(jiān)督部門逐步提出較多中藥材和中藥制劑品種的定性、定量控制標(biāo)準(zhǔn)要求。一些中藥制劑生產(chǎn)企業(yè)針對中藥制劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求，對原料用的中藥材、中藥飲片也在對其真?zhèn)蝺?yōu)劣鑒別基礎(chǔ)上，制訂了相關(guān)組分定性、定量的質(zhì)量控制指標(biāo)；并且對本企業(yè)一些中藥制劑品種的中間體（中藥提取物）的相關(guān)組分制訂了內(nèi)控定性、定量指標(biāo)，中藥制劑質(zhì)量水平有了明顯跨躍。但是，我國的藥用資源總數(shù)達(dá)12 807種，經(jīng)營藥材有1 200多種，常用的藥材近600種，中藥制劑是幾味到幾十味藥材協(xié)同作用的產(chǎn)物，很難完全說清楚到底是其中哪一部分物質(zhì)在藥理上起作用。要全面確定中藥材和中藥制劑品種定性、定量質(zhì)量控制項(xiàng)目和指標(biāo)并以此作為中藥材和中藥制劑安全、有效的依據(jù)，確有難度。  目前，在中藥制劑生產(chǎn)上，把傳統(tǒng)經(jīng)驗(yàn)同現(xiàn)代科技結(jié)合，在確定工藝條件下，同時(shí)采取對生藥投入量和相關(guān)物質(zhì)定性、定量指標(biāo)控制方式來保證中藥制劑質(zhì)量，無疑是個(gè)好辦法。 

為此，可在GMP原則下，采取多項(xiàng)工藝措施，實(shí)施中藥制劑批號的均一性、產(chǎn)品的有效性。

1)按照批號管理原則，對所接受的每宗到貨中藥材，細(xì)分產(chǎn)地、采收時(shí)間、采集部位、藥材等級、藥材外觀、捆扎形狀，分別設(shè)置接收編（批）號，確定各自可測定的有效組分含量，按批管理。

2)通過對組分含量不同的合格凈藥材批號采取混合投料方式，實(shí)施各批中藥提取物有效組分含量的相對均一。

3)通過對組分含量差異的合格中藥提取物（可以顆粒形式）批號采取混合投料方式，實(shí)現(xiàn)中藥制劑有效組分含量的均一。

5.3 規(guī)范凈藥材、中藥提取物委托生產(chǎn)GMP管理，逐步實(shí)現(xiàn)中藥提取物商品化

凈藥材、中藥提取物委托生產(chǎn)有利于中藥生產(chǎn)企業(yè)揚(yáng)長避短，科學(xué)分工；有利于藥材資源綜合利用、生態(tài)環(huán)境保護(hù)和中藥制劑規(guī)模發(fā)展。凈藥材、中藥提取物委托生產(chǎn)應(yīng)視為中藥制劑生產(chǎn)現(xiàn)代化的重要方式，應(yīng)該在政策上得到鼓勵。

要重視凈藥材、中藥提取物委托生產(chǎn)交接事項(xiàng)：

1)明確委托藥材前處理加工的質(zhì)量交接事項(xiàng)：雙方要確認(rèn)原藥材、凈藥材交接質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)；確認(rèn)委托提取加工質(zhì)量管理體系；確認(rèn)加工前原藥材實(shí)物質(zhì)量（含質(zhì)量檢測報(bào)告）；確認(rèn)加工后的凈藥材實(shí)物質(zhì)量（含質(zhì)量檢測報(bào)告）。

2)明確中藥提取物委托加工的質(zhì)量交接事項(xiàng)：雙方要確認(rèn)原料用凈藥材或中藥飲片交接質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（提取物質(zhì)量控制項(xiàng)目和檢測方法）；確認(rèn)委托提取收率、提取物儲藏條件、交接時(shí)間；確認(rèn)委托提取生產(chǎn)質(zhì)量管理體系；確認(rèn)中藥提取物交接質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（提取物質(zhì)量控制項(xiàng)目和檢測方法）；確認(rèn)提取物實(shí)物質(zhì)量（含質(zhì)量檢測報(bào)告）；確認(rèn)每個(gè)批號提取物的批生產(chǎn)、質(zhì)量控制記錄。

3)明確中藥提取物運(yùn)輸質(zhì)量交接事項(xiàng)：雙方確認(rèn)提取物運(yùn)輸包裝容器的材質(zhì)、規(guī)格；確認(rèn)防止運(yùn)輸中質(zhì)量改變的措施。每個(gè)批號提取物應(yīng)有交接記錄。

5.4 逐步推進(jìn)中藥提取物生產(chǎn)標(biāo)準(zhǔn)化、規(guī)模化，實(shí)現(xiàn)中藥提取物商品化

中藥提取物的標(biāo)準(zhǔn)化是現(xiàn)代中藥進(jìn)入規(guī)模、走向國際的重要環(huán)節(jié)。

采用現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)對質(zhì)量符合標(biāo)準(zhǔn)的中藥材、中藥飲片等進(jìn)行提取加工而得到的具有相對明確藥效和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的物質(zhì)，應(yīng)視作中藥制劑的原料藥。

可以逐個(gè)探索中藥提取物品種的標(biāo)準(zhǔn)化、規(guī)模化、商品化。商品化的中藥提取物可以是單味的，也可以是復(fù)方的，逐步成為為中成藥制劑生產(chǎn)配套的原料藥。

中藥提取物作為商品流通實(shí)際存在。應(yīng)該把中藥提取物和中藥提取物生產(chǎn)、流通逐步納入藥品監(jiān)督管理軌道，使其成為現(xiàn)代中藥生產(chǎn)、中藥國際化的一條新路。 

(收稿日期：2008-01-08)