藥品生產ＯＯＳ調查

摘 要 目的：對藥品生產過程中的OOS結果如何調查進行分析。方法：結合美國藥品OOS結果調查的行業指南，探討在藥品生產企業內出現OOS結果時進行調查的方法。結果與結論：在藥品生產過程中，進行科學、及時、有效的OOS結果調查是保證藥品質量的重要工作。

關鍵詞 藥品生產 OOS cGMP

中圖分類號：R97 文獻標識碼：A 文章編號：1006-1533(2008)02-0056-03

OOS（out-of-specification）是指超出藥品申請和審批文件、DMF文件（藥物主文件）、藥典以及企業標準的所有檢驗結果，包括所有超出標準的中控過程檢驗數據。OOS的概念源于1993年發生在美國新澤西州的Barr判決。FDA在對Barr藥廠進行現場檢查時，發現其生產過程、清潔方法未經驗證，年度回顧不完整，沒有充分地進行“錯誤調查（failure investigation）”，并且再檢驗評估不充分。對于“錯誤調查”，法官Wolin在審判的過程中使用的“out-of-specification（OOS）”一詞，已成為藥品生產偏差分析的專業詞匯。對Barr的判決書中詳細闡述了逸出值、再取樣、再檢驗、評估放行等OOS調查的各個方面，并最終確定OOS結果來源于三種基本情況——實驗室檢驗操作錯誤、非工藝或操作錯誤、生產工藝相關錯誤，為藥品生產企業規范地進行OOS調查提供了基本框架。美國cGMP中規定，生產過程中一批物料、半成品或成品不符合標準時，這些沒有得到合理解釋的偏差或物料不平衡都應作徹底的調查，不管這批藥品是否已銷售。這種調查應擴展到該同一藥品的其他批號和與該不合格情況相關的其它藥品，調查應當是有規范的，包括做出相應的記錄，有確切的結論和跟蹤調查。OOS調查作為對整個質量保證體系的缺陷診斷，既是保證藥品質量的可靠手段，又是質量體系持續改進的原動力。

1 OOS的實驗室調查

OOS調查應有時效性，無論何時獲得OOS結果應立即進行調查，目的是及時確定OOS結果產生的原因。首先應當確定OOS結果是源于檢驗過程，還是源于生產過程。確定OOS結果是否源于檢驗過程的調查應當從評估初始實驗室數據的準確性開始。

1.1 實驗室產生OOS的原因分析

實驗室產生OOS來源于以下幾個方面：

第一，檢驗使用的儀器和器具不符合規定標準或沒有經過正確規范的校正；檢驗活動涉及的標準溶液、溶劑、試劑及其他溶液，不符合質量控制標準或沒有經過確認。

第二，忽視了一些實驗采用的分析方法有系統適應性要求，或使用了不符合系統適應性要求的系統。例如，在色譜系統中，在進行色譜檢測期間間隔一段時間進標準溶液，以測定漂移、信噪比和重復性。如果標準品響應值顯示該系統功能不正常，那么在該可疑的時間段內收集的所有數據是不可靠的，也不應被采用。

第三，檢驗人員沒有進行規范的留樣取樣，在實驗操作時出現明顯失誤，如樣品溶液有潑灑或樣品量未完全轉移等；或當出現OOS結果時，沒有及時進行封樣、通報、記錄。

第四，檢驗人員沒有經過嚴格的培訓或沒有經過充分的培訓。

1.2 實驗室OOS調查的主要內容

如果發現OOS，QC主管應該客觀、及時和規范地進行評估，具體的做法是：

與具體操作的檢驗人員核對檢驗標準和方法，確認檢驗人員對分析標準、程序和具體操作的熟知熟練程度。

檢查檢驗人員是否嚴格按照規定的標準操作規程進行實驗，如稱量是否準確，天平是否異常；樣品制備處理過程是否正確（稀釋、萃取、回流水解、燃燒、蒸餾、灼燒、研磨等過程的避光、避熱、定量、振搖、防酸堿、反應完全、顯色劑用量、濕度、防污染等）；分析用量（樣品、標準品）是否太多或太少而影響靈敏度、分辨率或線性；定量玻璃儀器是否準確；所用的玻璃儀器、分析器具是否污染、泄漏，或需活化、恒重、干燥等前處理是否都已適當。

分析得到的原始數據，包括色、光等圖譜，確定異?；蚩梢傻男畔?。

確定從原始數據轉換到最終檢驗結果的過程是科學的、規范的和準確的。

確定在電腦或計算機化系統進行數據處理時，系統有無未經授權和驗證的變更。

確認控制環境的設施、實驗儀器、器具的狀態、校正和操作情況。

確定使用了正確的標準品（液）、溶劑、試劑及其他溶液，即這些物質的來源、儲存、放置和使用狀態符合規定條件，且這些溶液均符合質量控制標準。

確定以方法驗證數據和歷史數據為基礎評估檢驗方法的執行情況。

確定樣品規格與標準是否一致，樣品的取得、處理、分發是否無誤。對原留樣進行重新檢驗，當確定是實驗室錯誤時，第一次檢驗結果應作廢，再檢驗結果將取代原來的檢驗結果，但應保留原來的原始記錄和書面分析，包括對偏差的討論、QC主管意見，并由相關人員簽名、填寫日期。

以上所有的實驗室評估應有完整的程序，形成記錄并妥善保存。

最后，如果最初的評估顯示在獲得OOS結果所進行的分析過程沒有明顯錯誤，同時在對留樣進行再檢驗時仍然不能確定實驗室錯誤時，就必須進行全范圍的OOS調查。

2 OOS的全范圍調查

所謂全范圍的OOS調查就是指按照確定的規程，對藥品生產的過程進行檢查，以確定偏差產生的原因的系統性活動。

2.1 全范圍OOS調查的限度

從藥品生產過程看，這個調查應當從藥品的設計開始，如處方設計、工藝設計、工藝流程設計等，物料包括原料、輔料、包裝材料等，生產質量體系的審計，質量控制包括運輸、儲存、養護等，藥品生產的工藝過程、崗位操作，包括在生產過程中有關生產設備、設施等的維護、清潔。

從藥品本身的情況看，不僅應調查OOS結果直接涉及的不合格批次，還要調查此OOS結果可能會影響到的該藥品的其他批次或其他藥品(不管這些藥品是否已經出廠)。

2.2 全范圍OOS調查的內容

調查人員應該由質量部門和所有相關部門，包括生產部門、工藝研發部門、物流部門和工程部門共同選派組成，在質量管理部門統一領導下進行。調查方式有實地調查和文件（記錄）調查，但無論哪種調查方式都必須包括以下內容：

物料所在部門必須將相關的物料、半成品或成品移到不合格產品區，標識清楚，一直保存到最終處理。

如果OOS結果是非常關鍵的，如產品測試結果超出允許范圍之外，在找到產品不合格的原因并采取必要正確措施前，應停止以后批號的正常生產。QA應對相關批號的產品停止放行，直至調查結束。

生產部門開展具體調查時，原料記錄、生產批記錄等相關的記錄都必須由相關部門嚴格審核，應召集相關的操作工調查生產過程中所有異常情況，對有關的設備、儀表和測試裝置及管線等進行調查、檢查和重新校驗，并進行總結、評價和記錄。每一個相關部門都應對調查回顧情況給出評語。

OOS相關產品的調查應當擴展到其它批號的產品以發現它對其它批號可能產生的影響。若調查顯示是生產過程產生差錯，生產部門應根據調查所得情況填寫OOS調查記錄，并將OOS調查記錄遞交QA。

QA經過分析研究后，對生產部門提出的改正措施和處理方案合理性做出評價并決定是否要做實驗來驗證該調查報告和調查報告中提出的改正措施。對有可能引起生產工藝過程或檢驗操作程序等發生變化的糾正措施應當按變更控制進行。執行修正過的措施前，必須按文件管理中相關規定對有關的操作員工進行培訓以保證操作過程的準確性和一致性。

以上形成的完整的偏差記錄文件應該包括：確定進行調查的原因或根據；確定可能產生問題的因素；確定產生問題確定因素和不確定因素；檢查這些問題以前是否發生過。

一旦確定偏差原因，調查可以結束，應綜合考慮原檢驗結果、重新檢驗結果、產品的質量趨勢、重新加工的檢驗報告結果等，然后決定批產品和相關產品的處理，再針對發生OOS的原因，提出整改措施，并按規定的程序對企業生產質量管理方面的文件進行增補或修訂等。

3 OOS調查的關鍵問題研究

3.1 重新檢驗

在OOS調查過程中涉及到原始供試品的重新檢驗。用于重新檢驗的樣品應該是最初收集檢驗的、出現OOS結果的樣品均質物料的一部分。如果是液體，可以是液體成品的原始單位或液體成品的混合物。如果是固體，可以是檢驗員制備的相同混合物的額外的稱量。重新檢驗一般來說由另一檢驗人員進行，且重新檢驗的人員應該比原檢驗人員學歷更高，資歷更深，經驗更豐富。

重新檢驗的目的是調查OOS結果是否由檢驗用儀器設備或系統故障、操作程序錯誤或操作失誤等實驗室錯誤造成的，而不是復核或對第一次檢驗結果的糾正，也不能認為重新檢驗的結果就一定正確。在發現首次檢驗結果不合格后，反復進行重新檢驗直到合格，而不及時進行偏差分析，是違背質量管理的一般法則和GMP管理要求的［1］。允許的重復檢驗次數應該在SOP中有規定，原則上只能重新檢驗一次，檢驗次數應根據所用檢驗方法的可靠性決定。在明確確定了實驗室錯誤的情況下，重新檢驗結果合格，這個結果將取代最初檢驗結果，應該保留最初結果并注明測定結果無效，在OOS調查記錄上記錄相關人員的簽名、注上日期，并應包括對錯誤的討論、QC主管的批示。若在重新檢驗中確定沒有實驗室錯誤或統計錯誤發生，推測樣品可能存在問題時，則應啟動樣品及取樣過程調查。

3.2 重新取樣

只有在對所有的實驗室檢驗數據進行評估后，懷疑原來的樣品不能代表批產品，或者樣品在分析實驗中已經用完或丟失，致使OOS調查無法繼續進行的特殊情況下，才可以進行該批產品的重新取樣。如果原來成分的分次取樣分析獲得的結果差異較大，在確定檢驗操作沒有錯誤的前提下，也可以考慮重新取樣。重新取樣是指對已出現不合格結果的樣品，按規定的取樣規程，從同一批號樣品中重新另取的第二組樣品，供重新檢驗使用。重新取樣的目的應當是調查樣品可能存在的問題，如取樣過程樣品是否受到污染，樣品的混合、處理、分發是否錯誤，取樣是否具有代表性等，重新取樣不是復核或對第一次取樣結果的糾正。

重新取樣應采用原來樣品所采用的同樣合格的、經過驗證的分析方法進行檢驗。重新取樣復驗原則上只進行一次。只有當明確確定了樣品及取樣過程錯誤的情況下，也就是有確切的證據說明最初檢驗的樣品不具有代表性或檢驗發生錯誤時，若重新取樣復驗結果合格，再檢驗結果才能取代最初檢驗結果，應該保留最初結果并注明測定結果無效，在OOS調查記錄上簽名、注明日期，并應包括對錯誤的討論、QA的結論。如果調查確定最初的取樣方法是錯誤的，則由QC部門設計一個新的取樣方法，并經過規定好的程序進行審核、批準并形成文件后，方可使用。

3.3 平均值

在處理和報告檢驗結果時，平均值法是否適用，取決于檢驗的藥品本身和檢驗的目的。例如在旋光度測定時，往往測定幾個數據，然后取其平均值作為檢驗結果報告。平均值法應用的前提是樣品必須是均一的，樣品越具有均一性，得到的結果就越準確。在微生物實驗中，美國藥典允許取平均值，因為生物檢驗體系本身具有可變性，通過這一體系得到的數據往往波動性較大，可以用均值來反映樣本的情況。

有些檢驗需要一定的重復才可能得到結果。例如，HPLC就用同一制品重復連續進樣得到的峰值的平均數作為檢驗結果。值得注意的是，從一個批次中檢驗不同部分的樣品，以確定其變化和一個均勻的樣品重復分析是完全不同的兩種情況。多次檢驗取平均值的應用，在SOP中要規定重復的次數。該SOP應當經過審核、批準，并應包括分析結果之間差異的允許限度。如果差異超過限度，該檢驗數據不得使用。

使用平均值法有隱藏個別的樣品檢驗值的可能性時，則不宜用平均值法。因此一般應該分別記錄所有分析的結果。如果驗證后的分析方法認為平均值可以代表實際的數據，則可以僅報告其平均值。有時需要報告檢驗數據差異性的統計學結果，例如在分析膠囊裝量差異時，要根據各個單獨測定的數據，算出其相對標準偏差，此時不宜使用平均值法。

在OOS調查中，平均值可以加快調查，但會隱藏各個數據間的差異，導致調查得出錯誤的結論。例如，一個含量標準范圍是90%～110%，檢驗結果是89%，重新分析的結果為90%和91%，平均值90%，符合要求，可以通過檢驗。但是，如果偏差結果是80%，重新分析結果為85%和105%，平均值為90%，這種情況和前一種情況相比，雖然其平均值一樣，但是實際情況的差異就很大。QC部門有責任評估所有原始檢驗、重新檢驗、重新取樣后檢驗的數據，以決定是否判定產品和中間體合格。

3.4 逸出值

所謂逸出值就是“逸出值檢驗”，或“離群值檢驗”、“孤立點檢驗”，意即通過統計學分析，此超出其它數據范圍之外的檢驗結果是由不明確原因導致的個別結果，也就是說在極少數情況下使用合理方法會得到一個明顯與眾不同的結果，該值被視為統計上的逸出值，它可作為被拋棄的結果。逸出值由一個特定的個別原因產生且不能反映物料、產品的質量狀況，因此應當舍棄。

值得注意的是，隨意忽略或保留逸出值可能是發生偏差的重要原因，因此需要有一個科學、明確的程序來決定。應在管理程序或SOP中明確規定何種情況下要用到“逸出值檢驗”，比如微生物檢驗由于其變動比較大，可以用“逸出值檢驗”，必須明確規定對發現、發生、處理逸出值情況標準的規定，包括具體應用的逸出值檢驗和預先規定的參數，從逸出值檢驗中得到統計上重要評估的最少檢驗數據等。必須明確即使被拋棄的逸出值也必須進行標準記錄。

4 結論

一個成功的OOS調查，除了應有完整的GMP管理理念并嚴格按照質量管理的規律辦事之外，還在于及時、徹底、完善的記錄審核。OOS調查記錄內容應當包括：調查的原因被清楚地確定，對可能引起問題的生產工藝流程進行了分析和總結，文件審核的結果提供了實際的或可能的原因，審核并判斷以前是否發生過這類問題，以及采取了哪些糾正措施。審核應包括可能受到影響的其他批次產品和所采取相應整改措施的列表，該整改措施包括所有生產和質量控制相關人員的意見和簽名。此外，所有調查應在一定時間內完成，絕不可以無計劃地拖延。只有這樣才能真正做好藥品生產的OOS調查工作。

參考文獻

1繆德驊.縱論GMP引領藥品生產的觀念更新［J］.上海醫藥，2006，27(3):102-104.

(收稿日期：2007-10-30)