新《藥品注冊管理辦法》提供的藥品安全保障

藥品注冊管理適用于藥品上市前的監督。藥品涉及到公眾健康，有其特殊價值，因此，藥品注冊管理顯得尤其重要，它是藥品監督管理體系中生產、流通、使用等監督管理環節的標準和尺度，通過這些環節的反饋，彌補注冊管理的不足。因此，藥品注冊管理是藥品監管體系的起點，依據《藥品注冊管理辦法》進行。新的《藥品注冊管理辦法》（下文簡稱《辦法》）廣泛征求意見后，在2007年7月11日正式修訂完成，并于同年10月1日起正式實施，它是我國藥品注冊史上的第四次修改。2005年版《辦法》暴露出的監管問題，嚴重威脅人民群眾的用藥安全。比如，注冊審批和監督管理脫節，重審批輕監管，藥品注冊中出現大肆編造假資料、假數據的情況；產品同質化競爭加劇，甚至出現多起藥品安全事故。新《辦法》力求從源頭上控制藥品質量，在新藥界定、仿制藥審批等方面做出更多的新規定，嘗試從法規上防止藥品研發低水平重復，對保障上市藥品的安全性有積極意義，為保障藥品安全，從源頭上把關，同時也降低藥品流通環節的進入風險，提高了民眾的用藥安全程度。

1 新《藥品注冊管理辦法》中體現的變化點

新《藥品注冊管理辦法》旨在構建一個技術審評、現場核查與樣品抽驗“三位一體”的審評監督體系，和修訂前相比主要有幾個方面的變化。

1.1 重新界定新藥的范疇

修改前的《辦法》對新藥定義采用了保護主義的態度，客觀上鼓勵了生產企業只要簡單地改變劑型、給藥途徑甚至更換包裝，就可以以新藥的名義獲得自主定價的資格，獲取超額利潤。新《辦法》則要求對已上市的藥品改變劑型、改變給藥途徑或增加適應證，注冊時按照新藥程序申報，而不再按照新藥管理；對已上市藥品改變劑型，但是不改變給藥途徑的注冊申請，要求采用新技術以提高藥品的質量和安全性，且與原劑型相比有明顯的臨床應用優勢；將新藥中的“已有國家標準的藥品”改為“仿制藥”。這幾個措施有助于解決目前新藥管理過于寬泛的問題，宏觀上有利于激勵新藥研發，微觀上降低新藥審批監管成本。

藥監部門對新藥審批準入標準的高低，對藥品生產廠家的收入和消費者的支出都產生直接的影響。新藥審批的標準過高會增加藥廠的成本，繼而增加消費者的負擔；但新藥審批的標準過低則會降低藥品的質量，從而影響消費者的利益。權衡利弊， 新《辦法》提高了新藥和仿制藥的標準，提升了藥品生產品種的準入條件，給藥品的市場準入設立了較高標準，給企業帶來了極大的挑戰，但同時也避免同質化競爭加劇，減少生產企業通過非法手段降低成本，影響藥品質量，生產假劣藥的情況。

1.2 延長技術審評的時限

新藥生產的審評時限從120日增加到150日；而已上市藥品改變劑型和仿制藥的申請，審評時限則從80日提高到160日。藥品審評速度的快慢，直接與企業的收入和消費者的支出相關。審評速度過慢會阻礙消費者及時獲得所需的治療藥品，同時也使藥廠的成本增加；然而過快的藥品審評速度則會給公共健康帶來極大的潛在威脅。對新藥來說，如果沒有相應的價格控制措施，也會使藥品支出失去控制，從而增加消費者的負擔。審評時間的延長，一方面是需要對藥品報批更加嚴格把關，另一方面使隨意申請注冊的企業知難而退。

1.3 提出上市藥品的風險和價值評估

藥品風險管理是在藥物加快審批過程、迅速上市和藥物因安全原因撤出市場的多因素下產生和逐步發展的。隨著藥品管理的進一步完善，藥品風險管理已不可避免發展為一種趨勢，藥物的風險需要進行反復評價，并根據其風險評價結果設計風險管理計劃，在保證藥品療效的前提下降低藥品已知風險，并運用安全管理策略來達到一定具體要求，從而最大程度地減少藥物風險。

新《辦法》中提出SFDA應當執行國家制定的藥品行業發展規劃和產業政策，可以組織對藥品的上市價值進行評估。在意見稿中，為了降低低水平重復，凈化流通市場，此條款本是作強制性執行規定，但最終是作為選擇性規定定稿。一方面，藥品風險與收益量化艱難。評估風險/收益是一個復雜的過程，受到社會、衛生服務和患者個體化的影響。不同的人群和不同衡量方法會得到不同的風險/收益結論。如果藥監部門對藥品的上市價值和風險評估產生錯誤，由此帶來的企業經濟損失，食品藥品監督管理局應當承擔責任，并給予企業賠償。另一方面，藥品的價值應由市場決定。藥品注冊監管如其他政府監管和干預一樣，是對于藥品市場經濟某些環節，以機制和制度手段加以調節，更好發揮市場優勢。

1.4 加強安全監管

新藥在申報之前需要進行一系列的實驗及臨床試驗，要花費巨額的資金和很多時間。因此，有的企業有意縮減實驗和研究內容，在申報時提供假資料，杜撰數據，由此造成嚴重的藥品安全隱患。修改前的《辦法》主要強調對注冊藥品的臨床研究的監管，忽視原始資料的審查、生產現場的檢查等環節，導致藥品注冊和安全監管相脫節，注冊過程中弄虛作假現象嚴重。新《辦法》強化了對注冊資料真實性核查以及生產現場檢查的要求，抽樣的方式也由原來的靜態變為動態。新《辦法》明確規定：藥品注冊過程中，藥品監督管理部門應當對非臨床研究、臨床試驗進行現場核查、有因核查以及批準上市前的生產現場檢查，以確認申報資料的真實性、準確性和完整性。藥品現場核查和抽樣是技術審評及行政審批的基礎，此法對減少藥品注冊資料造假，在源頭上減少藥品安全隱患，起著至關重要的作用。

2 新《辦法》實施過程中可能遇到的問題及相應的解決對策

2.1 建立健全的安全管理體系

藥品安全的內涵是強調讓用藥者承受最小的風險去獲得最大的治療效果，或者說是讓患者獲得最佳的效果風險比，因此藥品安全只是一個相對概念，上市前藥品質量評價存在局限性。一個被國家批準上市的安全藥品的結論，只是基于上市前這段時間內，在規定適應證下得出的“藥品對目標人群的收益大于風險”的結果。由于上市前藥品臨床試驗的受試目標人群少，且目標人群在年齡、性別和種族上存在局限性，有限的并發癥、聯合用藥信息及適用條件和相對短的暴露時間、針對復雜產出相關聯統計分析方法的缺乏，都使得人們對藥品安全信息的了解存在局限性。因此，不是所有實際的或潛在的藥品風險均能在上市前這段時間內被發現，藥品上市前未出現安全問題，并不表示上市后這個藥品對所有的人都是安全的，某些特異質人群對這一藥品的風險度可能高于總體人群。

因此在上市前可以借鑒國外的先進經驗，如美國的《上市前風險評估指南》［1］，該指南以改善提供藥品安全的背景數據和臨床試驗的準確性為目標，關注上市前藥品安全數據的產生、獲得和公布等方面。該指南為如何進行藥品臨床試驗提供了一系列頗有新意的建議，包括何時增加安全數據的內容，如何使用長期臨床對照試驗的數據，如何使受試人群多樣化，在臨床試驗中觀察劑量的影響和檢測非預期的藥物相互作用，以及如何發展可比較數據等。這個指南也涉及了藥品風險管理方面的一些特殊考慮，比如如何評估和減少用藥錯誤的可能性，進行數據分析和發布的程序，確定受試對象退出臨床試驗的原因，長期跟蹤臨床試驗，運用多中心數據進行風險評估。在批準上市后要持續監控，建立ADR預警機制，通過上市后監測反饋，以形成完善的保障用藥安全體系。

2.2 充分協調“兩手”關系

政府管制是具有法律地位的、相對獨立的政府管制者 (機構)，依照一定的法規對被管制者采取的一系列行政管理與監督行為［2］。藥品作為關系到人民大眾身體健康的特殊商品，在世界各國，其研究開發、生產、銷售以及使用的各階段都受到嚴格管制。我們需要充分發揮政府的經濟職能，使看得見的“手”和看不見的“手”相得益彰，相輔相成。有效的政府是經濟和社會發展的關鍵，在市場失靈的地方，政府應該主動承擔起責任，但是除了自身管理必需的要求外，不額外地設置單純行政性的制度措施，以免干擾藥品市場正常運行時，對于各交易主體的接納。

2.3 合理安排時間

為糾正藥品注冊申報秩序混亂和注冊申請過多、過濫的傾向，藥監機構對藥品注冊申報材料真實性的核查工作，將不再局限于藥品生產企業和待審品種本身，而是由藥品生產企業延伸至新藥研究機構、臨床試驗單位，重點核查藥品研制現場、研制原始記錄以及臨床研究的原始記錄，并由待審品種延伸至上市品種的真實性核查。同時要組織開展藥品批準文號普查工作，啟動藥品再注冊工作。對已上市藥品批準文號逐一清理，進一步完善藥品信息數據庫，促使藥品注冊文件和檔案的規范管理。這樣做將耗費大量人力、物力。如何切實有效地實施這項政策，彌補以往監管中存在的問題和漏洞，還需要很多配套措施的陸續推出和配合。可以先把一些急迫的、敏感的、質量風險大的批文抽查一遍，對注射劑等風險比較大的產品，或者地標轉國標過程中造假的產品集中審查，解決問題比較嚴重的，然后再用抽檢的方式，一批批檢查，發現不合適的先淘汰掉，以便節省時間，盡量將對企業的影響降至最小程度。

3 結語 

新的《藥品注冊管理辦法》將在藥品上市前筑起一道堅固的“防火墻”，但是藥品安全不能僅靠上市前的一道“關”，還得需要配合上市后的嚴格監測和控制，最終形成完善的藥品安全保障體系。而新《辦法》也只有嚴格執行，才能達到預期的目的。

參考文獻

1 竟永華，郭劍非，李行，等.美國藥品風險管理指南與案例分析［J］. 藥物警戒，2005，2(4)： 193，200.

6 沈璐，曹立亞，邵蓉.國外藥品安全政府管制經驗淺談［J］.中國藥事，2006， 20(6):382-384.

(收稿日期：2007-11-09)