積雪草的研究現狀

中圖分類號：R97 文獻標識碼：A 文章編號：1006-1533(2008)02-0088-04

積雪草屬(Centella)植物，全世界約有20種，主要分布于南北半球熱帶和亞熱帶地區，主產于南非、印度、斯里蘭卡、馬來西亞、印度尼西亞、澳大利亞，日本亦有分布。我國僅產積雪草1 種，廣布于華東、華南、中南及西南諸地區海拔2 000 m 以下的山下路旁、溝邊、田邊、草地等肥沃陰濕處。

《中國藥典》收載的常用中藥積雪草又稱落得打、崩大碗、半邊錢， 為傘形科積雪草屬植物積雪草(Centella asiatica L.Urban) 的干燥全草。積雪草性寒，味苦、辛，具有清熱利濕、解毒消腫之功效。臨床上用于跌打損傷、傳染性肝炎、流行性腦脊髓膜炎等，所含的積雪草苷(asiaticoside) 用于皮膚病和創傷、腎衰竭等的治療。當前，國內外對積雪草進行了廣泛的研究，作者對近年來的研究作一綜述。

1 藥材性狀

干燥全草多皺縮成團。根呈圓柱形，直徑0.8～1.5 mm ，表面灰黃色至黃褐色。匍匐莖細長彎曲，直徑1.5～2 mm ，黃棕色，有細縱皺紋，節上長著生須狀根和根莖。根莖長1～2 cm ，直徑2～3 mm。葉片多皺縮、破碎，完整者展平后呈近圓形或腎形，直徑1～4 cm ，灰綠色，邊緣有鈍齒。葉柄長2～7 cm ，常扭曲。傘形花序腋生，短小。雙懸果扁圓形，有明顯隆起的縱棱及細網紋，果梗長0.8～1.3 cm ，氣微，味淡［1］。

2 化學成分

2.1 三萜類

積雪草主要含三萜皂苷如積雪草苷（asiaticoside） 、羥基積雪草苷(madecassoside)、波熱米苷（brahminoside） 、參枯尼苷（thankuniside）、異參枯尼苷（isothankuniside）等，它們均為五環三萜皂苷，積雪草中還含有游離三萜酸，如積雪草酸（asiatic acid）、羥基積雪草酸(brahmic acid)、波熱米酸(brahmic acid)、馬達積雪草酸(madastic acid)等。

近來又發現5個三萜皂苷［2］。

Matsuda等在研究斯里蘭卡積雪草的化學成分時，又發現了3種新三萜類：羥基積雪草酸28-O-β-D吡喃葡糖基（1→6）-β-D-吡喃葡糖苷(命名為積雪草皂苷B)；28-O-α-L-吡喃鼠李糖基-（1→4）-β-D-吡喃葡糖基（1→6）-β-D-吡喃葡糖苷(命名為積雪草皂苷C)；3β，6β，23-三羥基齊墩果-12-烯-28酸28-O-α-L-吡喃鼠李糖基-（1→4）-β-D-吡喃葡糖基-（1→6）-β-D-吡喃葡糖苷(命名為積雪草皂苷D)［3］。我國學者何明芳等［4］又從積雪草中分離得到了胡蘿卜苷(dauco sterol )香草酸(vanillic acid )。張蕾磊等［5］最近又發現了積雪草二糖苷這一新化合物，經鑒別結構為：2α，3β，23-三羥基齊墩果-12-烯-28-酸-28-O-β-D-吡喃葡萄糖基-(1→6) -β-D -吡喃葡萄糖酯。

2.2 多炔烯烴類

1973年德國Schulte等從積雪草的地下部分分離到14種多炔烯化合物，并對其中5種做了結構鑒定，分別是：C₁₆H₂₁O₂、C₁₉H₂₇O₄、C₁₉H₂₇O₄、C17H₂₁O₃和C15H20O₂。1975年，Bohlman等又從積雪草中分離得到2種多炔烯烴，分子式分別為：C₁₉H28O₃和C17H₂₄O。

2.3 揮發油類

秦路平等［6］應用GC-MS 分析，從積雪草中鑒定了45 個長鏈的揮發油類成分，其中含量較高的有石竹烯(caryophy-llene)、法呢烯(farnesol)、欖香烯(elemene)和長葉烯(longifolene)等。

2.4 其它

積雪草中還含有氨基酸、黃酮醇、脂肪酸、生物堿、甾醇、糖、鞣質和多元酚成分，內含消旋肌醇、積雪草糖、蠟 、胡蘿卜烴類、 葉綠素、 山奈酚 、槲皮素 、葡萄糖及鼠李糖的黃酮苷［7］。

3 藥理作用

3.1 抑制瘢痕增生作用

積雪草苷是從中藥積雪草中提取的主要單體成分，研究發現它具有抑制成纖維細胞增殖的作用，積雪草苷通過降低促進瘢痕增生的TGF-β1mRNA的表達和增加抑制瘢痕增生的TGF-β3mRNA的表達，從而引起金屬基質蛋白酶抑制物（TIMPS）表達明顯減少，MMPS/TIMPS相對比例增加，達到促進I型膠原降解，減輕瘢痕增生的作用［8］。另有研究發現，積雪草苷抑制瘢痕增生，也通過增加抑制性R-Smads轉導信號的Smad 7的表達，抑制TGF-β的病理作用，使成纖維細胞增殖受阻而發揮作用［9］。并且，積雪草苷能明顯影響成纖維細胞的超微結構，對粗面內質網結構有直接作用，從而抑制膠原蛋白的合成，阻止瘢痕發生和發展，并呈量效關系；積雪草苷能有效促進CyclinB1和PCNA的表達，使細胞周期的S期和G2期明顯提前，從而加快細胞增殖，促進創面愈合［10］。而且體外研究結果發現積雪草苷可干擾成纖維細胞的DNA合成，從而抑制瘢痕增生［11］ 。

3.2 抗抑郁作用

積雪草制劑對改善焦慮癥狀亦有良好效果。張中啟等［12］發現，積雪草的3種提取物均以劑量依賴性的方式顯著抑制小鼠體外單胺氧化酶A的活性，其中以50%醇提物抑制效果最佳，在劑量50μg/μL時，抑制程度與抗抑郁劑嗎氯貝胺5 μg/μL相當，抑制率達80%。可能機制：羥基積雪草苷能不同程度地抑制大鼠皮質海馬下丘腦MAO-A的活性，增加胺類神經遞質的濃度，可應用于抗抑郁的治療［13］。在強迫游泳模型中，積雪草苷通過改善抑郁模型小鼠腦內氨基酸類遞質的失調，增加興奮性氨基酸/抑制性氨基酸的比值，減少小鼠強迫游泳不動時間，提高小鼠的興奮性，顯示了對強迫游泳所致抑郁傾向的對抗作用［14］。

另一研究結果顯示，情感性疾病與應激所致神經內分泌功能的紊亂有密切關系，下丘腦-垂體-甲狀腺軸異常與原發性精神障礙有關，并且抑郁患者有ACTH和皮質類固醇分泌的異常［15］，在長期未預知應激刺激致大鼠抑郁癥模型中，積雪草苷具有改善抑郁大鼠已紊亂的下丘腦-垂體-腎上腺皮質和下丘腦-垂體-甲狀腺軸的作用，提高機體對各種非特異性刺激的抵抗力，避免過度應激所致機體下丘腦-垂體-腎上腺皮質和下丘腦-垂體-甲狀腺軸等調節功能紊亂而發揮抗抑郁作用［16］。

對積雪草揮發油抗抑郁的初步研究表明，積雪草揮發油對利舍平引起的大鼠眼瞼下垂和體溫下降具有明顯的拮抗作用；可明顯縮短點刺激小鼠角膜引起的最長持續不動狀態時間，具抗抑郁作用［6］。

3.3 抗腎間質纖維化作用

在由阿霉素誘導的小鼠局灶硬化性腎小球腎炎模型中，觀察到復方積雪草能抑制PDGF-α 、PDGF-β、PDGF受體、VEGF mRNA的表達；抑制IL-9 、IL-7R2受體以及MIP等因子的mRNA的表達；經復方積雪草的刺激后，腎組織中癌基因c-Myc、jun等表達被抑制，證明復方積雪草具有抗腎纖維化作用，可能通過調控多種細胞因子來實現［17］。另外，復方積雪草能明顯抑制Ang II刺激的系膜細胞增殖及系膜基質增殖，阻止系膜細胞由G1期進入S期，抑制人腎成纖維細胞增殖，并促進其凋亡，具有明顯抗纖維化作用，并可減少ECM的積聚，從而延緩腎病的進展［18］。利用血清藥理學方法，觀察積雪草對Ang II刺激球系膜細胞的影響 ，發現積雪草含藥血清對導致腎小球硬化的關鍵纖維化因子TGF-β1（TGF-β1 能刺激ECM 蛋白基因的表達，抑制多種ECM降解酶的合成，增加ECM受體的表達）有明顯的抑制作用，從而抑制ECM基因表達，延緩慢性腎病進展［19］。 積雪草、大黃素合劑能通過抑制炎性細胞因子TNF-α，下調系膜細胞的C3mRNA及蛋白表達水平，防止腎局部C3過度產生，減輕局部免疫反應，具有保護腎功能、延緩腎病進展的作用［20］。積雪草提取物對Ang II刺激下的系膜細胞增殖和Ca2+水平有抑制和降低作用，證明積雪草提取物可能通過降低系膜細胞內Ca2+水平，從而達到抑制系膜細胞增殖的目的，延緩腎病發展［21］。

3.4 抗乳腺增生作用

積雪草苷能調節丘腦-垂體-卵巢性腺軸的內分泌失調，降低血清E2、提高血清P濃度，降低E2/P比值， 顯著降低實驗性乳腺增生程度，減少乳腺增生的發生率［22］。另外，積雪草苷可能直接作用于乳腺導管上皮細胞和乳腺小葉細胞，使乳腺增生受阻和增生退變萎縮［23］，積雪草苷有望成為治療和預防乳腺增生的選擇藥物。

3.5 抗腫瘤作用

有關研究發現，積雪草苷對體外培養的L929細胞（小鼠成纖維細胞株）和CNE細胞（人鼻咽癌高分化上皮細胞株）增殖有抑制作用，對移植S180（移植肉瘤）小鼠的增殖也有抑制作用，同時能提高荷S180小鼠的存活時間，結果初步表明，積雪草苷具有抗腫瘤活性［24］。

在抗腫瘤方面，積雪草提取物在體外能抑制腫瘤細胞的增殖，而對正常的淋巴細胞無影響，在體內能抑制小鼠移植瘤的生長，并延長荷瘤小鼠的生存期，積雪草提取物還能抑制DNA合成，高濃度的積雪草苷可與低濃度的長春新堿產生協同作用，從而減輕長春新堿的毒副作用，可作為生化調節劑應用于腫瘤治療。可能機制：在凋亡出現的早期，即可顯著提高細胞內Ca2+濃度，降低線粒體膜電位，從而影響細胞線粒體功能。這可能是積雪草苷作用于凋亡通路上的關鍵，從而增加了細胞對抗腫瘤藥物誘導凋亡的敏感性，與長春新堿產生協同作用［25］。 

3.6 抗潰瘍作用

動物實驗證實，積雪草煎劑能減少幽門結扎模型的潰瘍與應激性潰瘍的面積，但不減少幽門結扎大鼠胃液分泌，積雪草提取物對乙醇所致胃黏膜損傷具有預防作用；對乙酸燒勺胃潰瘍橫型具有治療作用; 積雪草提取物可明顯減低PAF（血小板活化因子）所致的血管通透性增加，降低髓過氧化物酶(MPO) 、丙二醛(MDA) 、 IL-8 的產生，增加胃黏膜細胞的成活率，從而保護胃黏膜，降低潰瘍的發生率［26］。另外，積雪草總苷對由二甲苯所致小鼠腫脹也有很強的抑制作用，證明積雪草總苷也有很強的抗炎作用［27］。

3.7 其它作用

采用小鼠灌胃長期給藥方法建立擬癡呆模型，小鼠空間學習記憶能力下降，腦內MAO-A活性增加，給予羥基積雪草苷后小鼠學習記憶能力明顯改善，這主要與抑制MAO活性有關，也可能與積雪草苷類提取物具有抗炎、抗氧化應激損傷作用關系更大，有必要對此作深入研究［28］。

4 臨床應用

4.1 皮膚燒傷

崔文華等［29］以267例淺II度~ 深I度燒傷患者為治療對象，分別應用自制積雪草中藥燒傷膏及0.25%的碘伏治療，進行療效比較。臨床觀察發現，中藥燒傷膏止痛快、創面滲出少、愈合周期短、瘢痕形成率低，治療效果優于西藥。何國等［30］利用積雪草苷內服加外用的方法治療燒傷性瘢痕，結果發現，口服與外用相結合的治療組在給藥后3～5 d 后即明顯感到疼痛、瘙癢癥狀減輕，單純應用積雪草苷口服的治療組在1～2 wk出現上述癥狀，可見積雪草苷對燒傷性瘢痕有明顯的抑制作用。趙亮等［31］將75例瘢痕疙瘩患者隨機分成使用積雪草苷的高劑量組、低劑量組以及使用安慰劑的對照組進行研究，結果所有患者手術切口均甲級愈合，使用積雪草苷的治療組75例患者痊愈率為33.3%，有效率為86.7%。 對照組31例患者的痊愈率為12.9 %，有效率為48.4%，說明手術、放射結合積雪草苷片治療瘢痕疙瘩效果可靠，且無明顯的副作用。蘇州等［32］利用積雪草苷乳膏治療激光術后面部皮損患者中， 隨機分為治療組和對照組各51例， 患者行激光術后， 治療組創面每日先用碘伏(0.15 g/L ) 消毒， 然后于創面涂積雪草苷乳膏，對照組創面僅用碘伏(0.15 g/L ) 消毒，兩組均保持創面清潔， 直至創面愈合。結果治療組創面愈合時間明顯短于對照組，并且創面積也小于對照組。

4.2 慢性腎功能衰竭

張彬等［33］在積雪排毒湯治療慢性腎功能衰竭(chronic renal failure ， CRF) 的臨床研究中， 選取CRF 患者66 例， 隨機分為兩組，治療組給予積雪排毒湯煎劑口服治療， 對照組給予愛西特片口服治療， 療程為1月。治療前后分別檢測血清肌酐(serum creatinine ， Scr)， 血尿素氮(blood urea nitrogen ， BUN)水平。結果治療組總有效率明顯優于對照組，積雪排毒湯治療CRF比愛西特片療效更佳，能有效降低Scr，降低BUN方面的療效與愛西特片相似。蔡潯遠等［34］使用復方益腎祛毒中藥外敷治療慢性腎衰竭患者30例治療后血BUN、Scr 、UA 值明顯降低，且以Scr降低最顯著，尿量增加顯著，顯效10 例(33.33 %) 、有效16 例( 53.34 %)、無效4 例( 13.33 %) ， 總有效率達86.17% ，表明該療法可改善患者腎功能。

5 結語

積雪草為我國常用中藥，印度等一些亞州國家和地區也在廣泛應用，國內外專家、學者已經對其進行了廣泛的研究，發現其具有較強的藥理活性和較為廣泛的藥理作用，為更好地應用積雪草打下了堅實的基礎。

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(收稿日期：2007-07-06)