基質金屬蛋白酶與肌腱重塑

摘要：基質金屬蛋白酶是降解肌腱細胞外基質蛋白的重要蛋白酶，在肌腱重塑中具有重要的作用。一些基質金屬蛋白酶對保持肌腱的健康是必需的，而另一些可能會導致肌腱的損傷。目前研究表明機械負載、炎性因子影響腱細胞中基質金屬蛋白的表達和活性，共同作用于腱細胞時具有協同或抑制效應。適當運動可使肌腱發生重塑，改善其力學性能、生化組成及結構。

關鍵詞：基質金屬蛋白酶；肌腱重塑；細胞外基質；綜述

中圖分類號：G804.7文獻標識碼：A文章編號：1006-7116(2008)10-0103-06

Matrix metalloproteinases and tendon remodeling

ZHANG Lin1，SONG Bing2，LI Min3

(1.School of Physical Education，Soochow University，Suzhou 215021，China；

2.Department of Physical Education，Zhanjiang Educational College，Zhanjiang 524037，China；

3. Department of Physical Education，Shangqiu Normal College，Shangqiu 476000，China)

Abstract: Metalloproteinases are a large family of enzymes capable of degrading all of the tendon matrix components， and these are thought to play a major role in the degradation of matrix during tendon remodeling. Some metalloproteinase enzymes are required for the health of the tendon， and others may be damaging， leading to degeneration of the tissue. Now researches indicated mechanical loading and cytokines can regulate MMPs expression and activity， and there is a synergetic or inhibitory effect between them. Exercise leads to tendon remodeling， changing its biomechanical， biochemical and structural properties.

Key words: matrix metalloproteinases；extracellular marix；tendon remodeling；summary

在一些世界頂級比賽中，運動員因肌腱損傷而退出比賽的現象逐漸增多，因此，肌腱相關研究正逐漸成為運動醫學領域的研究熱點。早期的研究認為肌腱是無活性的組織[1]，但近年來研究已表明肌腱像其它組織一樣有著活躍的代謝活性發生著更新和重塑[2]。腱病的發生、發展和愈合過程中肌腱的細胞外基質(extracellular marix，ECM)發生重塑[3]。能夠降解ECM的蛋白水解酶有：絲氨酸蛋白酶、半胱氨酸蛋白酶、天門冬氨酸蛋白酶和基質金屬蛋白酶(matrix metalloproteinases，MMPs)，但最重要的為MMPs。在正常生理情況下MMPs水平很低，通常以酶原的形式存在，當被激活時負責正常組織的更新。然而當活性狀態的MMPs數量增多且不能夠被抑制時，會導致ECM的破壞和組織的損傷。因此，探討MMPs在肌腱的生理和病理性重塑中的作用，對于運動性肌腱重塑的機制探討、腱病的防治與康復具有一定的意義。

1MMPs的生物學特性

MMP家族是一類活性依賴于鋅離子和鈣離子的水解酶，主要的生理作用是降解ECM成分，如膠原、明膠、彈性蛋白、纖連蛋白和蛋白聚糖等。自1962年人們發現了第1個MMP——來源于蝌蚪尾組織中的膠原酶后，陸續在動植物中找到MMP家族的100多個成員，已發現人源MMP家族成員為24種[4]。MMPs是鋅離子依賴性內肽酶，為胞外蛋白，但最近的研究發現在細胞內也存在MMP-1[5]、MMP-2[6]和MMP-11[7]。根據其底物的特異性和結構的差異主要分為膠原酶(collagenase)、明膠酶(gelatinise) 、基質分解素(stromelysin) 、膜型基質蛋白酶(membrane type MMP，MT-MMP )及其它。MMPs可由正常組織細胞和炎癥及腫瘤細胞產生，大多以酶原形式分泌。

1.1MMPs結構特征

MMPs大小各異，底物不盡相同，但在結構上有較高的同源性，都有10個外顯子和9個內顯子，并且大多數MMPs都含有前肽結構域、催化結構域、信號結構域和血結合素樣結構域[8]。但MMP的-7、-23、-26沒有信號結構域和血結合素樣結構域；MMP-23具有特殊的半胱氨酸豐富的結構域和免疫球樣的結構域；MMP-2和MMP-9具有3個重復纖維粘連蛋白樣區[4]。前肽結構域由77~87個氨基酸組成，內含有保守的Pro-Arg-Cys-Gly-Val/Asn-Pro-Asp(PRCGV/NPD)序列，其中的半胱氨酸殘基在大多數MMPs酶原活性中有重要作用，在酶原的激活過程中，這個結構被水解掉。催化結構域由160~170個氨基酸構成，有2個Zn2+，一個位于活性中心內，涉及MMPs的催化過程；另一個為結構性Zn2+，該結構域中含有一段十分保守的氨基酸序列：HEXGHXXGXXH，其中3個組氨酸可以與酶活性中心的鋅離子結合而形成配位鍵，從而對酶的活性起重要作用。信號肽序列由17~29個氨基酸組成，可直接引導細胞內合成的MMPs抵達細胞膜分泌到ECM。

1.2MMPs活性的調節

MMPs在體內的表達、激活及對底物的分解過程都受到嚴格的調控。MMPs活性的調節主要通過以下3個水平來實現：(1)MMPs的轉錄水平調節。炎性因子、激素、生長因子、癌基因和基質降解產物均可影響MMPs的轉錄。如白細胞介素－1、－12(IL-1，－12)、表皮生長因子(EGF)，血小板衍生生長因子(PDGF)，轉化生長因子α(TGF-α)及腫瘤壞死因子α(TNFα)均能上調MMPs的表達。PKC、ras和src作為MMPs生長調控因子的介質，也能調節MMPs的產生[9]。轉化生長因子β(TGF-β)、丫干擾素(INF-Y)、類固醇激素和視黃醛則下調MMPs的表達[10]。(2)MMPs酶原的激活。MMPs是以無活性的酶原形式分泌的，只有被活化后才能降解基質蛋白。這是控制細胞外基質降解的重要機制。酶原的激活可以發生于胞內、胞膜和胞外的蛋白酶的水解及由已經激活的MMPs參與的逐級激活過程。MMP在酶原的激活中具相互作用。如MMP-3可以激活MMP-1、MMP-7、MMP-8、MMP-9、MMP-13，MMP-7被激活后又可以激活MMP-1和MMP-13從而產生MMPs激活的瀑布效應。同樣MMP-2可以激活MMP-9，MMP-12可以激活MMP-2和MMP-3[11]。(3)MMPs的抑制。已發現的MMPs的天然抑制劑有兩類：一類是基質金屬蛋白酶抑制劑(tissue inhibitors of metalloproteinases，TIMPs)，TIMPs家族目前發現的4個成員(TIMP的-1、-2、-3和-4)均可以非共價鍵與激活以后的MMPs以1︰1的比例結合形成MMP-TIMP復合體，從而阻斷MMPs與底物的結合，是一種轉錄后調節機制[12]；另一類是MMPs的血漿抑制劑α2巨球蛋白，是抑制循環中MMPs的主要因子[13]。

2影響肌腱MMPs的因素

現有文獻對影響肌腱MMPs的因素的研究主要集中于機械負載和炎性因子。

2.1機械負載

在循環和靜拉伸負載下腱細胞中MMPs表達發生改變，其變化受作用的應變大小和頻率的影響。Lavagnino 等[14]把大鼠尾腱24 h固定，施加于不同大小刺激負載(1%、3%或6％的應變，頻率為0.017 Hz)和不同頻率刺激負載(1％應變，頻率分別為0.017、0.17或1.0 Hz)的研究指出固定24 h后MMP-1mRNA顯著上調；0.017 Hz、1％應變的循環拉伸負載下MMP-1mRNA被顯著抑制但未完全消除；在3%或6％的應變下MMP-1mRNA完全消除；把1％應變、刺激頻率從0.17 Hz增到1.0 Hz時，MMP-1mRNA完全消除；表明腱細胞MMP-1mRNA的表達受循環拉伸應變的頻率和大小的影響，作者認為為保持肌腱健康小應變的高頻重復循環拉伸負載可能比大的低頻或靜載更有效。Arnoczky等[15]的研究也發現離體肌腱負載去除24 h后，MMP-1mRNA表達顯著增加，在靜拉伸負載下能抑制應力去除后MMP-1mRNA表達上調，靜拉伸負載水平和MMP-1mRNA表達呈現出顯著的負關系。

剪切力作為腱細胞的一種可能的機械刺激也可調節MMPs的基因表達。Archambault等[16]對跟腱細胞的研究發現，在流體產生的剪切力作用下MMP-1、MMP-3的表達增加，MMP-3的釋放表現出對剪切力大小的依賴性，而且剪切力作用下鈣離子含量并沒有增多。在循環負載作用下，肌腱上可能產生間隙流體流動[17-18]，而影響腱細胞中MMP-1表達[14]。

2.2炎性因子

研究表明一些炎性因子如白介素-1β(IL-1β)[19]等會影響腱細胞MMPs的表達和活性，而且不同劑量對MMPs的表達的影響不同。Thampatty等[20]對髕腱纖維原細胞用100 ng/mL的前列腺素E2(PGE2)處理后發現MMP-1、MMP-3蛋白和mRNA水平上的表達顯著增加，但當和白三烯B4(LTB4)同時處理時這種刺激反應被消除，結果表明低水平的LTB4平衡了PGE2對肌腱纖維原細胞的增殖和導致基質降解的MMP產生。

此外研究發現當機械應力與炎性因子共同作用于腱細胞時具有協同或抑制效應。Joanne等[19]對兔子跟腱細胞處于IL-1β(1 nmol/L)和伸展(5％伸展率和0.33 Hz下伸展6 h)處理，發現MMP-3蛋白水平較對照細胞增長20倍，且蛋白較兩者單獨作用時水平都高。Yang[21]的研究發現髕腱纖維原細胞在非拉伸情況下IL-1β(0.01 nmol/L)處理后，環氧酶-2(COX-2)和MMP-1的基因表達及PGE2的產生顯著增多；4%伸長和IL-1β刺激下，COX-2和MMP-1的基因表達及PGE2的產生顯著下降；而在8%伸長下，除了IL-1β使COX-2和MMP-1的基因表達及PGE2的產生顯著增多外，更進一步增加了它們的基因表達和產生，表明重復性的小的伸展具有抗炎作用，而大的伸展會加重炎癥程度，作者認為中等強度的運動可能會有益于減少肌腱的炎癥。

3MMPs與肌腱基質重塑

目前MMPs和肌腱重塑的研究大多集中于病理方面，有關運動性肌腱重塑的研究很少。在肌腱重塑中不同的MMPs的表達不同。

在斷裂[22-23]及應力去除[15，24]后的肌腱中均見MMP-1表達增加。完全斷裂[25]和應力去除后的肌腱中膠原酶3(MMP-13)[26-27]的表達也升高，在發生腱病的賽馬的淺趾屈肌腱[28]和兔屈肌腱損傷模型中MMP-13表達增加[29]。而在疼痛肌腱中未見MMP-13表達變化[23]。MMP-1、MMP-13主要以膠原為底物，其表達的升高可致肌腱中膠原的降解和更新的增加，從而可導致基質力學性能的下降，而且腱組織中的膠原損傷或部分斷裂可導致肌腱疼痛[30]。

MMP-2為重要的明膠酶，它除了可以降解變性的膠原外，還可以直接作用于肌腱膠原的更新[31]。研究發現退行性肌腱內MMP-2表達增加[3，32]在宏觀上正常的而內存在的退行性變化的岡上腱MMP-2活性增加[33]。MMP-2的變化還可能和重塑的過程有關，如在動物研究中，岡上腱邊緣急性撕裂2周時MMP-2的表達最大，在3周和6周時表達漸漸減少[34]。Graham[23]研究中斷裂岡上腱中MMP-2活性的下降可能是腱斷裂的結果而不是原因。

目前研究結果一致認為肌腱斷裂、患有腱病及應力去除后MMP-3表達降低[3，22-23，25，32]。MMP-3是作用底物范圍很廣的一個成員，其下降可以解釋退行性肌腱中蛋白多糖的增加，蛋白多糖含量增加可使細胞數量和血管生長增加[35]。MMP-3對于激活其它的MMP具有重要的作用，它的下調限制組織內其它MMP的激活[11]。因此MMP-3活性的下降可能表明肌腱非正常的基質重塑過程。此外，在Jones[23]的研究中類似于MMP-3[36]、MMP-10在腱病中也表現為下調。在Jones[23]疼痛肌腱中MMP-23 mRNA的水平比正常和斷裂跟腱高。MMP-23具有明膠活性和軟骨內成骨相關。MMP-23可能在腱病中纖維軟骨和軟骨內骨化形成[37]具有一定的作用。

TIMPs是MMPs的天然抑制因子，斷裂跟腱和完全撕裂的肩袖腱中TIMPs 2、3、4 mRNA水平低，這表明[23，29]抑制組織降解的能力下降。TIMP-3具有抗血管生成活性[38]，病理組織低水平的TIMP-3表達可能和已報道的腱病中血管的侵入增加有關[39]。斷裂跟腱中的TIMP-1水平增加[23，29]，因為TIMP-1不同于其它TIMP，它對MMP-19、MT-MMPs，MMP-14、15、16和24[40]抑制能力很小，因此TIMP-1升高可能有著重要的意義。

此外，Jones[23]比較了斷裂與疼痛肌腱發現前者與后者相比MMPs 7、16、23、24和28和TIMPs 2、3和4表達水平低，而MMPs 1、8、10、12、19、25，及TIMP-1 mRNA相對表達水平高。這也表明發生腱病和斷裂的肌腱在MMPs表達上可能不同，兩者既相關又不同。

目前有關MMPｓ與運動性肌腱重塑的研究僅有零星報道。Marqueti[41]的研究讓大鼠每天在50%~70%的自身體重的負載下進行每組10次的水中跳躍，每天進行4組，6周后發現跟腱的MMPs的活性升高，而這種升高在注射合成類固醇應被抑制。Legerlotz[42]對大鼠進行不同模式的12周訓練，發現跑步訓練組具有較高的TIMP1 mRNA含量，而其它組未見顯著變化。Koskinen[43]使用微透析技術研究發現，健康男性1 h上坡(3％)跑后即刻，跟腱MMP-9酶原升高并一直延續到第3天；MMP-2下降且1 d后還較低，但3 d后升高；跑后即刻TIMP-1不變，而1 d和3 d后增加；TIMP-2運動后1 d增加。以上研究結果表明MMPs在肌腱細胞外基質的運動性重塑中有著重要的作用。

大量研究證實在日常生活和運動中肌腱經常發生損傷和自我修復，肌腱根據其所經歷的機械負載發生適應性重塑，但當承受的機械負載過大或(和)次數過多時，損傷積累超過修復腱病癥狀就會出現[44]。對機械負載的不適應會導致腱細胞釋放細胞因子，從而進一步改變了細胞的活性[45]。重復性損傷所致的細胞因子水平的升高及機械負載會影響MMPs的表達，從而導致細胞外基質的降解，最終導致腱病。有關肌腱重塑中炎性因子和MMPs表達的研究較少而且結果不同。在兔屈肌腱損傷模型中MMP-13、TIMP-1 mRNA顯著增加，COX-2和IL-1β也顯著增加[29]。但發生腱病的跟腱中MMP-2表達增加，MMP-3表達下降，淋巴細胞、單核細胞及粒細胞的標志物(CD70、CD27、CD30和CD33)的RNA未見增加，T細胞和巨噬細胞表達的CD4表達較正常跟腱下調。重要的炎性因子IL-1和TNFα的cDNA未檢測到[3]。因此腱病發生、發展及愈合過程炎性因子及其和MMPs相互關系還需要進一步研究。

4展望

肌腱生長發育、適應及修復過程中，基質的重塑具有重要作用，目前的研究大多集中在肌腱生物力學性能的重塑方面，而對其分子生物學的基礎研究較少。MMPs作為一種重要的基質降解酶，對保持肌腱的動態平衡至關重要，MMPs不同成員的變化可能會使肌腱基質凈降解而導致病理過程的發生。有關MMPs與肌腱重塑及腱病發生、發展的分子生物學機制將是今后的研究重點，尤其是MMPs在運動性肌腱損傷中的作用、調節機制，MMPs與運動性肌腱重塑機制、腱病的防治與康復，以及運動損傷新藥的研發將可能是運動醫學領域的研究熱點。

參考文獻：

[1] Butler D L，Grood E S，Noyes F R，et al. Biomechanics of ligaments and tendons[J]. Exerc Sport Sci Rev，1978，6：125-181.

[2] Vailas A C，Tipton C M，Matthes R D，et al. Physical activity and its influence on the repair process of medial collateral ligaments[J]. Connect Tissue Res，1981，9：25-31.

[3] Ireland D，Harrall R，Curry V，et al. Multiple changes in gene expression in chronic human Achilles tendinopathy[J]. Matrix Biol，2001，20：159-169.

[4] Nagase H，Visse R，Murphy G. Structure and function of matrix metalloproteinases and TIMPs[J]. Cardiovasc Res，2006，69(3)：562-573.

[5] Limb G A，Matter K，Murphy G，et al. Matrix metalloproteinase-1 associates with intracellular organelles and confers resistance to lamin A/C degradation during apoptosis[J]. Am J Pathol，2005，166(5)：1555-1563.

[6] Kwan J A，Schulze C J，Wang W，et al. Matrix metalloproteinase-2(MMP-2) is present in the nucleus of cardiac myocytes and is capable of cleaving poly(ADP-ribose) polymerase(PARP)in vitro[J]. FASEB J，2004，18(6)：690-692.

[7] Luo D，Mari B，Stoll I，et al. Alternative splicing and promoter usage generates an intracellular sromelysin 3 isoform directly translated as an active matrix metalloproteinase[J]. J Biol Chem，2002，277(28)：25527-25536.

[8] Carney D E，McCann U G，Schiller H J，et al. Metalloproteinase inhibition prevents acute respiratory distress syndrome[J]. J Surg Res，2001，99(2)：245-252.

[9] Alper O，Bergmann-Leitner E S，Bennett T A，et al. Epidermal growth factor receptor signaling and the invasive phenotype of ovarian carcinoma cells[J]. Natl Cancer Inst，2001，93(18)：1375-1384.

[10] Mengshol J A，Vincenti M P，Brinckerhoff C R. IL-1 induces collagenase-3(MMP-13)promoter activity in stably transfected chondrocytic cells：requirement for Runx-2 and activation by p38 MAPK and JNK pathways[J]. Nucleic Acids Res，2001，29(21)：4361－4372.

[11] Jones C B，Sane D C，Hweeinfron D M. Matrix metalloproteinases：a review of their structure and role in acute coronary syndrome. Cardiovasc Res，2003，59(4)：812-823.

[12] Selman M，Ruiz V，Cabrera S，et al. TIMP-1，-2，-3，and -4 in idiopathic pulmonary fibrosis， A prevailing nondegradative lung microenvironment[J]. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol，2000，279(3)：562-574.

[13] Andrew H，Dylan R，Murphy E G. Metalloproteinase inhibitors：biologic actions and therapeutic opportunities[J]. J Cell Sci，2002，115：3719.

[14] Lavagnino M，Arnoczky S P，Tian T，et al. Effect of Amplitude and Frequency of Cyclic Tensile Strain on the Inhibition of MMP-1 mRNA Expression in Tendon Cells：An In Vitro Study[J]. Connect Tissue Res，2003，44(3-4)：181-187.

[15] Arnoczky S P，Tian T，Lavagnino M，et al. Ex vivo static tensile loading inhibits MMP-1 expression in rat tail tendon cells through a cytoskeletally based mechanotransduction mechanism[J]. J Orthop Res，2004，22(2)：328-333.

[16] Archambault J M，Hart D A，Herzog W. Rabbit tendon cells produce MMP-3 in response to fluid flow without significant calcium transients[J]. J Biomech，2002，35(3)：303-309.

[17] Butler S L，Kohles S S，Thielke R J，et al. Interstitial fluid flow in tendons or ligaments: A porous medium finite element simulation[J]. Med Bio Eng Comput，1997，35(6)：742-746.

[18] Chen C T，Malkus D S，Vanderby R. A fiber matrix model for interstitial fluid flow and permeability in ligaments and tendons[J]. Biorhelogy，1998，35(2)：103-118.

[19] Archambault J，Tsuzaki M，Herzog W，et al. Stretch and interleukin-1β induce matrix metalloproteinases in rabbit tendon cells in vitro[J]. J Orthop Res，2002，20(1)：36-39.

[20] Thampatty B P，Im H J，Wang J H，Leukotriene B(4)at low dosage negates the catabolic effect of prostaglandin E(2) in human patellar tendon fibroblasts[J]. Gene，2006，372：103-109.

[21] Yang G， Im H J，Wang J H. Repetitive mechanical stretching modulates IL-1beta induced COX-2，MMP-1 expression，and PGE(2) production in human patellar tendon fibroblasts[J].Gene，2005，363：166-172.

[22] Graham P R，Curry V，Degroot J，et al. Matrix metalloproteinase activities and their relationship with collagen remodeling in tendon pathology[J]. Matr Biol，2002，21：185-195.

[23] Jones G C，Corps A N，Pennington C J，et al. Expression profiling of metalloproteinases and tissue inhibitors of metalloproteinases in normal and degenerate human achilles tendon[J]. Arthritis Rheum，2006，54(3)：832-842.

[24] Asundi K R，Rempel D M. Cyclic loading inhibits expression of MMP-3 but not MMP-1 in an in vitro rabbit flexor tendon model[J]. Clin Biomech(Bristol，Avon)，2007，22.

[25] Lo I K，Marchuk L L，Hollinshead R，et al. Matrix metalloproteinase and tissue inhibitor of matrix metalloproteinase mRNA levels are specifically altered in torn rotator cuff tendons[J]. Am J Sports Med，2004，35(5)：1223-1229.

[26] Arnoczky S P，Lavagnino M，Egerbacher M，et al. Matrix metalloproteinase inhibitors prevent a decrease in the mechanical properties of stress-deprived tendons：an in vitro experimental study[J]. Am J Sports Med，2007，35(5)：763-769.

[27] Mori N，Majima T，Iwasaki N，et al. The role of osteopontin in tendon tissue remodeling after denervation-induced mechanical stress deprivation[J]. Matrix Biol，2007，26(1)：42-53.

[28] Nomura M，Hosaka Y，Kasashima Y，et al. Active expression of matrix metalloproteinase-13 mRNA in the granulation tissue of equine superficial digital flexor tendonitis[J]. J Vet Med Sci，2007，69(6)：637-639.

[29] Berglund M，Hart D A，Wiig M. The inflammatory response and hyaluronan synthases in the rabbit flexor tendon and tendon sheath following injury[J]. J Hand Surg Eur Vol，2007，32(5)：581-587.

[30] Almekinders L C，Bayners A J，Bracey J W. An in vitro investigation into the effects of repetitive motion and nonsteroidal antiinflamatory medication on human tendon fibroblasts[J]．Am JSports Med，1995，23(1)：l19-l23.

[31] Aimes R T，Quigley J P. Matrix metalloproteinase-2 is an interstitial collagenase. Inhibitor-free enzyme catalyses the cleavage of collagen fibrils and soluble native type I collagen generating the specific 3/4- and 1/4-length fragments[J]. J Biol. Chem，1995：270(11)：5872-5876.

[32] Alfredson H，Lorentzon M，Bauml;ckman S， et al cDNA-arrays and real-time quantitative PCR techniques in the investigation of chronic Achilles tendinosis[J]. J Orthop Res，2003，21(6)：970-975.

[33] Riley G P，Goddard M J，Hazleman，B L. Histopathological assessment and pathological significance of matrix degeneration in supraspinatus tendons[J]. Rheumatology(Oxford)，2001，40(2)：229-230.

[34] Choi H R，Seiji K，Kazuyoshi H，et al. Expression and enzymatic activity of MMP-2 during healing processing of acute supraspinatus tendon tear in rabbits[J]. J Orthop Res，2002，20(5)：927-933.

[35] Movin T，Gad A，Reinholt F P，et al. Tendon pathology in long-standing achillodynia[J]. Acta Orthop Scand，1997，68(2)：170-175.

[36] Muller D，Quantin B，Gesnel M C，et al. The collagenase gene family in humans consists of at least four members[J]. Biochem J，1988，25(3)：187-192.

[37] Fenwick S，Harrall R，，Hackney R，et al. Endochondral ossification in Achilles and patella tendinopathy[J]. Rheumatology (Oxford)，2002，41(4)：474–476.

[38] Ma D H，Chen J I，Zhang F，et al. Inhibition of fibroblast-induced angiogenic phenotype of cultured endothelial cells by the overexpression of tissue inhibitor of metalloproteinase (TIMP)-3[J]. J Biomed Sci，2003，10(5)：526–534.

[39] Astrom M，Rausing A. Chronic achilles tendinopathy：a survey of surgical and histopathologic findings[J]. Clin Orthop，1995，316：151-164.

[40] Baker A H，Edwards D R，Murphy G. Metalloproteinase inhibitors: biological actions and therapeutic opportunities[J]. J Cell Sci，2002，115(pt19)：3719-3727.

[41] Marqueti R C，Parizotto N A，Chriguer R S，et al. Androgenic-anabolic steroids associated with mechanical loading inhibit matrix metallopeptidase activity and affect the remodeling of the achilles tendon in rats[J]. Am J Sports Med，2006，34(8)：1274-1280.

[42] Legerlotz K，Schjerling P，Langberg H，et al. The effect of running， strength and vibration strength training on the mechanical， morphological and biochemical properties of the Achilles tendon in rat[J]. J Appl Physiol，2007，102(2)：564-572.

[43] Koskinen SOA，Heinemeier K M，Olesen J L，et al. Physical exercise can influence local levels of matrix metalloproteinases and their inhibitors in tendon-related connective tissue[J]. Journal of Applied Physiology，2004，96(3)：861-864.

[44] Ker R F，Xang X T，Anna V L. Fatigue quality of mammalian tendons[J]. The Journal of Experimental Biology，2000，203(pt)：1317-1327.

[45] Leadbetter W B. Cell-matrix response in tendon injury[J]. Clin Sports Med，1992，11(2)：533-578.

[編輯：鄭植友]