艾司西酞普蘭的藥理及特性評價

摘要艾司西酞普蘭是西酞普蘭的右旋體(S-異構體)，具有很強的活性，有較好的療效及較高的耐受性，因此在抗抑郁障礙及抗焦慮障礙癥狀中得到廣泛的應用，筆者對其藥理作用、藥動力學特點與臨床應用及安全性等方面做一綜述。

關鍵詞西酞普蘭憂郁障礙焦慮障礙藥理

中圖分類號:R96文獻標識碼:A

目前，抑郁癥已位居世界10大疾病之四。據世界衛生組織(WHO)預測，到2020年將躍至第二，排在心肌梗死之后癌癥之前，這將給社會帶來沉重的經濟負擔。2000年英國由于抑郁癥帶來的疾病經濟負擔為90億英鎊，其中直接醫療成本為3.7億英鎊;估計美國抑郁癥的疾病經濟負擔達831億美元，其中直接醫療成本261億美元。

同樣，抑郁癥在我國的情況也不容樂觀。目前，在我國的發病率大約為3%～5%，超過3600萬人患有抑郁癥。根據新的疾病分類和診斷系統所進行的部分地區流行病學調查資料表明，我國抑郁癥患病率約為1%～1.5 %，已與發達國家統計結果相近。

抑郁癥是因大腦5-羥色胺(5-HT)和去甲腎上腺素等神經遞質系統功能失調所致的心理障礙，以情緒低落、興趣或快感缺乏、持續性疲勞、精力不足為主要特征，常伴隨緊張不安、失眠、早醒等癥狀。目前，抑郁癥治療藥物主要有傳統抗抑郁藥和新型選擇性5-羥色胺(5-HT)再攝取抑制劑(SSRI)兩大類。傳統抗抑郁藥包括單胺氧化酶抑制劑( MAGI )、三環類抗抑郁藥(TCA)和雜環類抗抑郁藥。SSRI類抗抑郁藥主要包括舍曲林、帕羅西汀、氟西汀、氟伏沙明、西酞普蘭(citalopram)等，以其安全性和耐受性方面的優勢，已占據抑郁癥治療的主導地位，是重癥抑郁癥(major depressive disorder，MDD)患者的一線藥物;并且對焦慮癥等精神類疾病也有很好治療作用。其中西酞普蘭相對選擇性較高，藥物相互作用與不良反應較少。由浙江華海制藥有限公司開發的西酞普蘭異構體艾司西酞普蘭(S-西酞普蘭，escitalopram，商品名:Lexapro，Cipralex)具有更佳的藥理特性和臨床應用價值。現就其藥理作用、藥動力學特點與臨床應用及安全性等方面做一綜述。

1 化學結構

艾司西酞普蘭是西酞普蘭的右旋體(S-異構體)，其左旋體(R-異構體)無實質上的活性，臨床常用其草酸鹽，其化學名稱為(S)-(+)-1-[(3-二甲基-氨基)-丙基]-對氟苯基-5-異苯并呋喃氰草酸鹽。

2 藥理作用

活性及選擇性微滲析法研究表明，本品能升高大鼠額皮質細胞外5-HT濃度，而R-西酞普蘭則無此活性。 Sancbez等分析本品和西酞普蘭對大鼠背縫神經核(DRN)5-HT神經元的影響時發現，盡管兩者都能劑量依賴性降低5-HT能神經元的敏感性，但本品的活性至少是西酞普蘭的2倍，而R-西酞普蘭則未發現有活性。

本品主要是通過結合5-HT能神經突觸前膜5-HT轉運體蛋自(serotonin transporters)而發揮抑制5-HT再攝取的功能。5-HT轉運體蛋白至少存在2個結合位點:一個基本位點，親和力高，調節5-HT再攝取的抑制作用;另一個為異構位點，親和力弱，調節配體與基本位點的結合。體外試驗表明，R-西酞普蘭可結合5-HT轉運體蛋白的異構位點，但效能僅為本品的1/3。放射性配體結合分析(radioactive ligand binding analysis)顯示，本品對5-HT轉運體抑制能力是對去甲腎上腺素(NA)轉運體抑制能力的2600倍，是對多巴胺轉運體抑制能力的40000倍以上。因此，與其他SSRI比較，本品對5-HT轉運體選擇性更好;對5-HT受體1-3、多巴胺受體D1-5，腎上腺素能受體€%Z1，€%Z2和€%[，組胺受體H1-3 ，毒覃堿受體M1-5和BZ受體沒有或僅有極低的親和力;且對Na+，K+， Cl-和Ca2+離子通道也無親和力。

3 藥物相互作用

本品與單胺氧化酶抑制劑，合用時會出現致命的5-羥色胺綜合征，因此禁止與MAGI并用，兩藥使用間隔應在14d以上，與酒精和中樞神經系統供藥物(如抗抑郁藥)并用時應慎重。與阿司匹林、華法林等抗凝血藥合用時可能引起上消化道出血的危險，應慎用，鋰鹽可能增加本品的作用，合用時應慎用，酶誘導劑卡馬西平可能增加本品的代謝，兩者合用時應增加后者的劑量，本品不宜與西酞普蘭合用。

4 安全性和耐受性

在715例MDD患者參與的安慰劑對照試驗中，從停藥率來看，本品具有較好的耐受性。本品10mg·d-1不良事件導致的停藥率與安慰劑組無統計學差異。匯總分析表明，本品組(10-20mg·d-1)總停藥率6%，安慰劑組2.2%。本品總不良反應發生率較低，其中最常見的是惡心(>10%)，其次是失眠、射精障礙、腹瀉、嗜睡、口干(>5%)。一項429例MAD患者參與的安慰劑對照試驗也顯示出類似的結果。

Layton等報道，本品可導致消化道出血和鼻出血，其可能的機制與血小板內5-HT減少有關。因此，應用本品時要注意避免合用NSAID等容易導致胃黏膜損傷的藥物或華法林等抗凝藥。Nahshpni等報道，本品在治療MDD時可發生低鈉血癥和抗利尿激素分泌異常綜合征(SIADH )。

另外，與所有精神類藥物一樣，本品有增加成人和兒童自殺意念和行為的趨勢，尤其是兒童(約1/50)，特別是用藥頭幾個月，故至今未被批準用于兒童抑郁癥的治療。

5 臨床評價

研究表明，艾司西酞普蘭l0 mg·d-1或20 mg·d-1均耐受性良好，其10 mg·d-1的組的不良反應停藥率和不良反應的總發生率與安慰劑相當，只有惡心的發生>10% (Lexapro組為15%，安慰劑組為7% )，臨床隨機對照研究表明，艾司西酞普蘭與文拉法辛的抗抑郁作用療效相當，而副反應明顯小于后者，且依從性好。在一項隨機雙盲與安慰劑對照，多中心臨床研究中，受試者為重癥抑郁癥患者，結果表明，艾司西酞普蘭組與安慰組比較，漢米爾頓抑郁量表均有明顯改善，另外患者的焦慮癥狀也有改善。

6 小結

艾司西酞普蘭作為SSRI類的新型抗抑郁藥，相較其他SSRI類抗抑郁藥有顯著優勢:(1)臨床有效率約為70%，藥效高;(2)不良反應很少，發生率僅為5%;(3)提高了患者服藥依從性好，平均消除半衰期長，每日一次用藥即顯效果。艾司西酞普蘭以其良好的療效和0耐受性及依從性、良好的藥物經濟學優勢將在臨床得到廣泛應用。