慢性胰腺炎的自然病程

趙珍珍 廖專 李兆申

·綜述·

慢性胰腺炎的自然病程

趙珍珍 廖專 李兆申

慢性胰腺炎(chronic pancreatitis, CP)是由于各種原因造成的胰腺組織結構和功能的持續性損害，臨床主要表現為反復發作的腹痛、脂肪瀉、糖尿病、胰腺假囊腫、胰腺鈣化等[1]。

CP的病因種類眾多，西方國家絕大多數的CP患者是由于酒精攝入過量造成的，即酒精性慢性胰腺炎(alcohol-induced chronic pancreatitis, ACP),占70%～80%。特發性慢性胰腺炎(idiopathic chronic pancreatitis, ICP)占10%～20%,ICP又可根據其發病年齡分為早發型ICP和晚發型ICP。剩下的10%包括自身免疫性胰腺炎(autoimmune pancreatitis, AIP)、熱帶性胰腺炎(tropical calcific pancreatitis, TCP)，統稱為“其他類型”CP。我國ACP的比例不斷上升，酗酒已經成為CP最主要的病因[2]。

CP的自然病程概括來說，患者大多數以腹痛為首發癥狀，之后依次出現不同程度的外分泌及內分泌功能障礙。但不同類型的CP的自然病程各有其特殊之處，現將近年來有關研究進展總結如下。

一、年齡、性別、種族

CP多見于中老年男性，其平均發病年齡為45.3歲[3]。ACP患者出現首發癥狀的平均年齡為44歲[4]；早發型ICP患者為19歲，遲發型ICP為56歲[4]；AIP患者為59.6歲[5]。

目前的研究表明，ACP及AIP患者中男性發病率高于女性[5-6]，而ICP和TCP的性別分布則存在爭議[4,6-7]。Lowenfels等[8]調查了1 883名CP患者，結果顯示黑種人比白種人患CP的概率高2～3倍，其原因可能和不同種族的飲食習慣、對酒精的耐受性不同有關。

二、腹痛

腹痛是CP最常見和最主要的癥狀。迄今為止，CP疼痛的病理生理機制尚未完全闡明，病因也呈多面化，其自然病程更是千差萬別。

Ammann等[9]將CP的腹痛分為A、B兩型，A型腹痛多見于急性復發性胰腺炎，腹痛發作時間常lt;10 d，腹痛時重時輕，每次發作間歇可長達數月至數年，很少需要外科手術；B型腹痛多呈慢性持續性發作，腹痛劇烈，每周發作2 d以上，持續至少2個月，大多數B型腹痛患者需要多次住院治療。

據統計，77%～94%的ACP患者出現不同程度的腹痛，早發型ICP中，這個比率高達96%～100%[1,4]；但50%～55%遲發型ICP患者從不發作腹痛[3]。

ACP患者的腹痛會隨著病程的進展而減輕。Ammann等[1]報道，145例ACP患者中120例(85%)在發病4、5年后疼痛緩解；67%的早發型ICP為25年，64%的遲發型ICP為13年。Mullhaupt等[10]長期隨訪343名CP患者，結果顯示幾乎所有的ACP患者(95.6%)在發病10年后疼痛獲得了緩解。但Lankisch等[11]通過長達10年的觀察，53%的患者在發病10年后仍有腹痛癥狀。

多年來，疼痛的緩解與胰腺內外分泌功能不全是否存在相關性同樣存在爭議，Ammann等[1]認為，疼痛的緩解和胰腺鈣化及內外分泌功能不全關系密切。Girdwood等[12]以及Mullhaupt等[10]的研究也表明，CP患者的腹痛會隨著內外分泌功能不全的進展而緩解。但Thorsgaard等[13]卻沒有發現疼痛緩解與鈣化及內外分泌功能不全的關系，甚至有部分患者隨著病程的發展表現出鈣化的減少甚至消退。不同的結論和各個研究小組采用的胰腺外分泌功能不同的檢測手段以及隨訪時間長短有關。

CP形態學的診斷主要依賴鈣化和胰管形態的改變。Ammann等[1]報道，ACP患者出現鈣化的平均時間是5年，明顯早于早發型ICP的25年，遲發型ICP的19年。胰管形態改變和疼痛的關系同樣存在爭議。Ebbehoj等[14]認為兩者具有相關性；而Lankisch等[11]則認為胰管形態改變和疼痛無明顯相關性，因此ERCP所見胰腺形態學的改變(鈣化、胰管擴張)對于疼痛緩解的預測并沒有幫助。

酗酒是西方國家CP最主要的病因，Miyake等[15]報道，60%的戒酒患者疼痛得到了緩解，繼續酗酒的患者其疼痛緩解率只有26%；Lankisch等[11]報道的這兩項數值分別為52%及37%，提示戒酒對疼痛的緩解幫助不大，但是戒酒可以降低CP患者的病死率[9]，所以應該提倡CP患者戒酒。

二、胰腺外分泌功能不全

胰腺外分泌功能不全是指由于胰酶分泌不足從而出現消化吸收不良癥狀，輕者無任何臨床癥狀，重者會出現碳水化合物、蛋白及脂肪的吸收障礙，其中又以脂肪吸收障礙最早出現、最難控制。絕大多數的CP患者在確診時已經有不同程度的胰腺外分泌功能障礙。

ACP及遲發型ICP患者在診斷6年后就可能出現胰腺外分泌功能不全，明顯早于早發型ICP[10]。Layer等[4]則報道，ACP患者從診斷到出現嚴重的外分泌功能不全是13年，早發型ICP為26年，遲發型ICP則是17年。Ammann等[1]隨訪145名CP患者，平均隨訪5.65年，結果122例患者(86.6%)出現了嚴重的胰腺外分泌功能不全。而Thorsgaard等[13]報道，患者的胰腺外分泌功能在其隨訪的4年中沒有明顯的衰竭。Lankisch等[11]報道，42.6%的患者出現了胰腺外分泌功能不全，46.2%的患者其功能沒有顯著變化，更有11.2%的患者外分泌功能得到了改善。Sandhu等[16]報道，CP患者確診5年后出現胰腺外分泌功能障礙的風險是28%，外分泌功能不全的發生率和CP的嚴重程度、發病原因并不相關。

這種相差迥異的結論可能與研究者的設計、觀測方法不同有關。近年的研究中，胰腺外分泌功能不全的比率較之往年明顯下降，可能和患者對胰酶制劑的使用有關，其最終結論仍需進一步的研究證實。

三、胰腺內分泌功能不全

CP胰腺內分泌功能不全的表現即是糖尿病(3型糖尿病)，一般患者在確診多年后才出現典型的糖尿病。ACP、早發型ICP、遲發型ICP患者出現糖尿病的時間分別在CP診斷后20、27、12年[4,11,17]。但也有研究[10]表明，從ACP的診斷到出現糖尿病只需要8年時間。Lankisch等[11]對335名CP患者進行了為期10年的隨訪，其中78%的患者出現了糖尿病。Sandhu等[16]報道，19%的患者在診斷5年后出現糖尿病，且糖尿病的發生和CP的嚴重程度、發病原因沒有顯著關聯。Malka等[18]對CP手術治療及糖尿病的發生率進行了前瞻性的研究，結果表明手術患者和非手術患者糖尿病的發生率沒有顯著差別，但手術組中施行胰尾切除術的患者，其術后5年的糖尿病發生率比施行胰十二指腸切除術及胰管或膽管引流的患者要高。而胰腺引流對阻止糖尿病的發生沒有顯著影響。近年來Mohan等[19]報道，TCP患者出現糖尿病的中位時間是9.6年，隨訪5年后有50%的患者出現糖尿病。

四、CP并發癥

CP的并發癥主要包括胰腺假性囊腫、膽道梗阻或狹窄、脾靜脈狹窄、消化道出血等。各個研究中心的并發癥的發生率存在很大差異，各并發癥對疾病轉歸的影響尚沒有明確結論。Sandhu等[16]通過5年隨訪，CP患者出現上述癥狀的概率分別是44.6%、9%、23.2%、0%。國內最近的一項多中心研究[2]收集22個醫療機構的1 994例患者，其中527 例(26.4%)患者伴有胰腺假性囊腫，269 例(13.4%)患者出現膽道梗阻，35例(4.6%)患者出現胸腹水，9 例(1.2%)患者出現上消化道出血癥狀，2 例(0.1%)患者出現脾靜脈栓塞癥狀。國內外報道的并發癥出現概率的不同可能和研究人群的構成及隨訪時間相關。

五、CP與癌變

各種類型CP中，遺傳性胰腺炎(hereditary pancreatitis, HP)及TCP患者患胰腺癌的危險性最高，HP患者70歲時患胰腺癌的概率高達40%[20]。一項長達20年的多中心研究[21]報道，11%的CP患者患惡性腫瘤(平均隨訪時間7.4年)，其中胰腺癌占3%，胰腺外腫瘤占8%，CP確診后10年及20年的癌變率為1.8%和4%。而另一個為期19年的大規模隊列研究[22]對7 956例胰腺炎患者(包括急性和慢性胰腺炎)進行了隨訪，只有46例(0.58%)的患者發生胰腺癌，而且隨訪時間超過10年與10年之內胰腺癌患病風險并無顯著差別。Karlson等[23]報道，確診CP后4年內的胰腺癌標化發病率為22.2，但之后逐漸下降，因此CP和胰腺癌的關系仍需要進一步探討。CP患者發生胰外腫瘤的概率明顯高于胰腺腫瘤，這可能和CP患者酗酒、吸煙有關[24]。

六、CP病死率

一項平均隨訪時間3.7年的研究[16]中CP病死率為7.5%，其中由胰腺本身原因引起的只有3.1%。但另外3個隨訪時間(6.3～9.8年)稍長的研究[1,11,15]，其病死率為28.8%～35%，其中與CP相關的疾病致死率為12.8%～19.8%。一項大型的多中心回顧性研究[16]中，CP患者10年及20年的生存率分別為70%和45%，比正常人群的病死率高得多。Layer等[4]報道，ACP患者的中位預期壽命比ICP患者要短(72年比80年)，但CP的病因和其病死率并沒有顯著關聯。大多數患者的病死和胰腺本身關系不大，Mullhaupt等[10]認為心血管疾病、嚴重的感染和胰腺外惡性腫瘤是引起CP患者死亡的3個主要因素。

由于CP的病程長、病因復雜，診斷和治療缺乏統一的標準，其自然病程的研究有限，不同的研究中心其結果相差迥異，大多數結論存在爭議，因此需要更多的大規模、長時間隨訪研究以得出更為準確的結論。

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2008-10-30)

(本文編輯：呂芳萍)

10.3760/cma.j.issn.1674-1935.2009.02.023

200433 上海，第二軍醫大學長海醫院消化內科

廖專，Email: liaozhuan@hotmail.com