縱覽多項研究，解析強化降糖之爭

王宏才

就糖尿病臨床研究而言，2008年可以稱為“強化降糖”年。在這一年中，探討強化降糖對2型糖尿病患者遠期轉歸影響的幾項大規模研究結果陸續發布。年初控制糖尿病心血管危險行動研究(ACCORD研究)降糖分支因強化組死亡率增加而中止。就此研究結果，某些傳媒開始大做文章，一味質疑“強化降糖”的有效性、安全性和合理性，甚至宣稱血糖達標與否對壽命沒有直接關聯，這種不負責任的說法，曾一時引起很多糖尿病患者的恐懼與不安。

然而，6月美國糖尿病學會(ADA)年會上公布的強化血糖控制與2型糖尿病患者的血管轉歸研究(ADVANCE研究)和退伍軍人糖尿病研究(VADT研究)并未顯示強化降糖增加死亡風險，ADVANCE研究還證實強化降糖組患者有顯著血管獲益。到9月的歐洲糖尿病研究學會(EASD)年會上，英國前瞻性糖尿病研究(UKPDS)后續10年隨訪結果則顯示，強化組患者不論微血管事件還是心肌梗死、全因死亡發生危險均顯著降低。

同為強化降糖研究，其研究結果的差異性為何如此之大?

差異點：不同治療藥物，治療理念和治療時間導致研究結果的差異。

ADVANCE、ACCORD和VADT研究都納入病程較長的高危2型糖尿病患者，但它們在藥物選擇和治療方式上不同。ACCORD研究可采用任何治療方式，唯一目的是快速降糖達標，VADT研究對治療方式也無特殊規定，但降糖目標值高于ACCORD研究，只有ADVANCE研究明確規定使用以格列齊特緩釋片(達美康緩釋片)為基礎的強化治療策略緩慢平穩降糖達標。再看研究結果，ACCORD研究顯示強化降糖組死亡風險增加，VADT研究雖未顯示死亡增加，但也未見強化降糖有明顯血管益處，AD-VANCE研究則觀察到強化降糖顯著改善復合血管終點，尤其是顯著降低微血管事件發生風險。

重點提示：選擇合理的藥物和保證治療的安全性成為了人們不得不考慮的問題。

ADVANCE與LKFOS研究也有所不同，雖然二者都使用了磺脲類藥物作為強化治療藥物，但前者納入病程較長的高危2型糖尿病患者，后者則觀察新診斷2型糖尿病患者，這可能是研究結果所示大血管事件影響不同的重要原因之一。在UKPDS研究20年的隨訪結果中，其實也未見心肌梗死發生危險顯著降低，但經過后續10年的觀察，雖然強化組和常規組HbA1c水平已無差異，但強化組卻出現了心肌梗死的顯著減少。

重點提示：早期干預對改善患者遠期大血管轉歸具有重要意義，當然也可能反映出治療時程對轉歸的影響。如果對ADVANCE研究人群進行更長期的隨訪，也許能夠看到強化組大血管事件的顯著減少。

總之，強化降糖理念因以上研究而改變，人們將更加關注安全有效治療策略的選擇，以及早期全面綜合干預策略的制定。

新《共識》強調“核心治療”，血糖達標

2008年10月，當人們還在熱議降糖研究時，ADA和EASD聯合發布了新版2型糖尿病治療共識(簡稱《共識》)，強調“核心治療”的地位。該《共識》首要推薦以生活方式干預、二甲雙胍、磺脲類藥物和胰島素為基礎的核心治療，并稱之為“已得到充分證實的、最有效的、成本效益最佳的降糖達標策略”。

有效降糖才是硬道理，更應提倡保護心血管

磺脲類藥物通過增加胰島素分泌而發揮降糖作用，既往多項研究早已證實了其降糖療效。現在，AD-VANCE研究再次顯示了其強效持久的降糖作用。ADVANCE研究中，患者初始就接受以達美康緩釋片為基礎的治療，從每日1片(30毫克)開始，根據血糖水平可逐漸加量至每日4片，然后才加用其他藥物。這種治療方式使患者血糖平穩下降，3年后，HbA1c降至6.5％并長期維持穩定。

降糖之外，LKFOS研究后續10年隨訪結果和ADVANCE研究還顯示磺脲類藥物具有血管保護作用。前者證實早期使用磺脲類藥物等治療可顯著降低心肌梗死、微血管事件和全因死亡危險，后者則證實達美康緩釋片為基礎的治療可顯著減少微血管事件。

安全且耐受性要好，高血糖的危害更不容忽視

低血糖可能與心血管風險增加相關，也可能是ACCORD研究強化組患者死亡風險增加的重要原因之一。對磺脲類藥物而言，低血糖副作用也一直是人們擔心的問題。但是，隨著磺脲類藥物的不斷更新和研究結果的證實，人們對低血糖的評價也更加全面。《共識》指出，磺脲類藥物相關嚴重低血糖事件在老年人中相對較常見。而且，與第一代磺脲類藥物(格列本脲或氯磺丙脲)相比，第二代磺脲類藥物(格列齊特、格列美脲、格列吡嗪及其緩釋劑型)相關低血糖事件發生風險較低。

相對低血糖而言，大量流行病學資料顯示，糖尿病高血糖可顯著增加心腦血管事件風險，并降低2型糖尿病患者的預期壽命。如患者50歲時被確診為2型糖尿病，其預期壽命將縮短7～8年。由此可見，有效控制血糖對改善糖尿病預后具有舉足輕重的意義。

領悟最新研究進展，重視糖尿病的個體化治療

目前糖尿病研究進展快速，知識不斷更新。除高血糖毒性外，對脂毒性的研究不斷加深。糖毒性與脂毒性在糖尿病發病的不同階段起作用，糖毒性在較晚期，脂毒性在較早期。

糖尿病患者血糖控制首先需要將目標值個體化，降糖策略包括降糖速度、用藥計劃性和藥物組合。在考慮患者年齡、病程、糖代謝嚴重程度、心血管危險因素等情況下，及早啟動多重危險因素控制。HbA1c水平的目標值可定為7.0％或6.5％。

糖尿病患者與正常人不同，血糖波動幅度很大，在降糖的同時要重視低血糖的危害。新診斷的糖尿病患者需要首先由專科醫生制訂治療方案，并在日常管理中對方案進行修訂。降糖藥物各有特色，磺脲類藥物已使用50多年，但并沒有退出歷史舞臺，仍不斷有新的劑型出現，格列美脲有獨特的作用特點，低血糖發生率低，使用安全，依從性好。醫學不僅是科學還是藝術，臨床實踐在參考指南時要注意個體化原則。