基于ＧＬＰ－１認識糖尿病新藥“先鋒官”

孫子林

隨著人們對糖尿病及其并發癥研究與認識的深入，越來越多治療糖尿病的新型藥物問世了，然而，當我們面對糖尿病的“大軍壓境”，還是稍顯力不從心。對付糖尿病，我們還能研制出“新型武器”來與之抗衡嗎?在云集了世界各國知名糖尿病專家的2008年歐洲糖尿病研究學會年會上，對于眾多降糖藥物，大家對一類能夠改善胰島β細胞功能的抗糖新藥——胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)類似物的治療前景表現出高度的認同，在各國專家的一致推崇之下，GLP-1類似物給人們一種“先銳”、“前沿”的印象。

那么，GLP-1到底是什么來頭，它究竟能否起到抗糖“先鋒官”的作用呢?

發現GLP-1：面紗被逐漸撩開

早在20世紀60年代，麥金太爾和埃爾里克等學者發現，口服葡萄糖對胰島素分泌的促進作用明顯高于靜脈注射，這種額外的促胰島素分泌效應被稱為“腸促胰素效應”，而珀利等研究者進一步證實，這種“腸促胰素效應”所產生的胰島素占進食后胰島素總量的一半以上!1986年，瑙克等學者發現，2型糖尿病患者腸促胰素效應減退，這說明腸促胰素系統異常可能是2型糖尿病的發病機制之一。

伴隨著細胞和分子生物學的發展，腸促胰素的面紗終于被慢慢揭開，在人們的眼里，它也慢慢顯得不再那么神秘：腸促胰素是人體內一種腸源性激素，在人們進食后，該類激素可促進胰島素分泌，發揮葡萄糖濃度依賴性降糖作用。人們還發現，腸促胰素主要由GLP-1和糖依賴性胰島素釋放肽(GIP)組成，其中GLP-1在2型糖尿病的發生發展中起著更為重要的作用。

“聰明”降糖：GLP-1究竟有何能耐

研究已證實，腸促胰素以葡萄糖濃度依賴性方式促進胰島β細胞分泌胰島素，并減少胰島α細胞分泌胰高血糖素，從而降低血糖。正常人在進餐后，腸促胰素即開始分泌，進而促進胰島素分泌，以減少餐后血糖的波動。但對于2型糖尿病患者，由于其“腸促胰素效應”受損，主要表現為進餐后GLP-1濃度升高幅度較常人有所減小，但其促進胰島素分泌以及降血糖的作用并無明顯受損，因此GLP-1及其類似物對于2型糖尿病治療能夠發揮重要作用。

GLP-1可保護β細胞GLP-1可以作用于胰島β細胞，促進胰島素的合成和分泌，并可刺激胰島β細胞的增殖和分化，抑制胰島β細胞凋亡，增加胰島β細胞數量。此外，GLP-1可作用于胰島α細胞，強烈抑制胰高血糖素釋放，還可作用于胰島δ細胞，促進生長抑素的分泌(生長抑素又可參與抑制胰高血糖素的分泌)。研究表明，GLP-1可明顯地改善2型糖尿病患者的血糖情況，其中促進胰島β細胞的再生和修復，增加胰島β細胞數量的作用尤為顯著，這為2型糖尿病的治療提供了一個非常好的前景。

葡萄糖濃度依賴性降糖作用GLP-1是一種腸源性激素，在攝入營養物質特別是碳水化合物的刺激下才釋放入血。研究顯示，患者在輸注GLP-1后，其胰島素和C肽水平顯著增加，胰高血糖素水平顯著降低，空腹血糖水平在4小時后變為正常。尤為“奇妙”的是，在血糖水平正常后，即便仍持續輸注GLP-1，患者的胰島素水平卻不會再升高，血糖水平也維持穩定，不再進一步下降。這說明GLP-1只有在血糖水平升高的情況下，才會發揮降糖作用，而在血糖水平正常時，則不會使其進一步降低。GLP-1的這種特性大大消除了人們對現有糖尿病治療藥物及方案可能造成患者嚴重低血糖的擔心，因此也有人稱贊它為“聰明”的降糖藥。

減輕患者體重研究表明，GLP-1可通過多種途徑產生降低體重的作用，包括抑制消化道蠕動和胃液分泌，抑制食欲及攝食，延緩胃內容物排空。此外，GLP-1還可作用于中樞神經系統(特別是下丘腦)，從而使人體產生飽腹感和食欲下降。

一專多能除了上述三大“殺手锏”之外，GLP-1這位降糖“先鋒”還具有不少其他能耐，例如，GLP-1可發揮降脂、降壓作用，從而對心血管系統產生保護作用：它還能夠作用于神經中樞，增強學習和記憶功能，并起到保護神經的效應。

任重道遠：降糖“先鋒”令人期待

關于GLP-1的研究現在可謂如火如荼，其降糖優勢毋庸置疑，然而，其短處也頗令人們頭疼——那就是人體的GLP-1極易被體內的二肽基肽酶IV(DPP-IV)降解，其血漿半衰期不足2分鐘，必須持續靜脈滴注或持續皮下注射才能產生療效，這大大限制了GLP-1的臨床應用。

為解決這一難題，研究者們已經提出兩種方案：第一就是開發GLP-1類似物，讓其既保有GLP-1的功效，又能抵抗降解：其二是開發DPP-IV抑制劑，使體內自身分泌的GLP-1不被降解。目前，這兩方面研究都已經取得了一定的進展。相信隨著人們研究的進一步深入，會開發出更多治療糖尿病的新型藥物，以造福糖尿病患者，讓GLP-1及其類似物能真正成為對抗糖尿病軍團的“先鋒官”，為抗擊糖尿病、為人類健康立下汗馬功勞。