溶栓療法治療腦血栓的現狀與研究進展

楊　誠

（廣西壯族自治區龍泉山醫院，廣西 柳州 545001）お

摘 要：溶栓療法在治療腦血栓中發揮著重要作用，對溶栓治療腦血栓的現狀與研究進展作一綜述。

關鍵詞：腦血栓；溶栓療法；現狀；研究進展；綜述

中圖分類號：R743.3文獻標識碼：A文章編號：1673-2197（2009）03-0136-02

腦血栓（Cerebral Thrombosis）是一類常見且危害嚴重的缺血性腦血管疾病，是導致老年人病殘的最主要原因。流行病學表明，腦血栓約占同期腦血管病總發病數的80％^[1]。如何有效地清除腦血栓一直是醫學界關注的課題。溶栓療法為治療腦血栓的主要療法，隨著對腦梗死病理生理研究的深入，超早期和早期治療越來越受到重視，腦血栓溶栓療法的研究也在不斷深入和發展，科學的發展和技術的進步也使溶栓領域不斷出現新的方法，溶栓療法在腦血栓的搶救中所起的作用也越來越大^[2]。本文就溶栓療法的作用原理、療法分類和溶栓劑的最新應用作一綜述。

1 溶栓療法的作用機理

腦缺血梗塞后，由于缺血、缺氧，鈉泵失調，形成梗塞血管前方的腦細胞腫脹及水腫，興奮性氨基酸大量產生，Ca2+內流加速，細胞內鈣超載，細胞崩解，自由基增高，造成細胞膜破壞，細胞線粒體內鈣沉積，導致細胞死亡，形成神經細胞不可逆的損傷，引起神經功能缺損，這是致死及致殘的主要原因^[3]。過去臨床上常用的擴張血管治療，僅能使栓子前移，減輕神經損傷的范圍；血液稀釋療法只能降低血液粘滯性，加速血流速度，提高灌注壓，增加梗塞區以外的血供，抗血小板聚集對防止血栓繼續擴大有利，而難于清除栓子。只有溶辮血栓，重建梗塞區血液供應，才能糾正由于缺血、缺氧形成的缺血瀑布樣改變，防止興奮性氨基酸增高、鈣內流、自由基釋放等生物化學改變，改善梗塞區外的腦水腫半暗帶的功能，從根本上終止這種惡性循環，減少神經細胞的死亡。特別是在梗塞后6h以內的早期或超早期的溶栓治療，是急性腦梗塞最有效、最有希望的治療方法^[4]。

2 溶栓療法分類

溶栓治療包括動脈內溶栓、靜脈內溶栓、動靜脈聯合溶栓、器械輔助溶栓、超聲波溶栓等方法，現將目前最常使用的療法介紹如下。

2.1 靜脈溶栓治療

通過靜脈注入溶栓劑來溶解血栓，該法在臨床應用最早，也最為普通。由于給藥及時，操作簡便，無需特殊設備，并且積累的經驗也較多，因而至今仍廣為應用。其主要缺點是用藥量大、特異性低、療效欠佳且并發出血的可能性較大。常用的溶栓劑有鏈激酶（SK）、尿激酶（UK）、單鏈尿激酶（pro-UK）、組織性纖溶酶原活化劑（t-PA）、重組型人組織性纖溶酶原活化劑（t-PA）等。SK和UK屬第一代溶栓劑，SK來源于乙型溶血性鏈球菌，是最早用于臨床的溶栓劑。因其循環半衰期短，易于引起全身纖溶激活，增加出血危險，并且具有一定抗原性，可引發過敏反應，美國心臟學會和神經學會顧問委員會對急性缺血性腦梗死的治療建議中不推薦SK溶栓，但由于其價格相對低廉，當今仍有使用。UK為人尿中提取的一種蛋白水解酶，能激活纖溶酶原，預防血栓再形成。由于源自人體，無抗原性，溶栓迅速有效，因此國內腦血栓溶栓治療仍以UK為主。但其半衰期較短（約15min），長期大量用藥有全身性出血的傾向，口服一般無效。pro-UK、t-PA、rt-PA屬第二代溶栓劑，特異性強，溶栓快，出血的并發癥少。Hacke^[5]統計了2000例臨床案例后認為，對于急性缺血性中風宜用t-PA而不宜用SK，因為SK可增加腦出血的發生而使死亡率升高。Adams等^[6]認為，靜脈溶栓時，PA的用量如控制在0.85mg/kg以下則可避免出血的并發癥。一般認為在發病后6小時以內腦水腫、腦腫脹的形成不明顯，再通后一般不會產生再灌注后腦損害，病變可逆，效果較好。

2.2 動脈溶栓治療

局部動脈內灌注溶栓劑治療腦血栓是近年來隨著微導管技術和介入放射技術的發展而興起的。由于微導管可以達到血栓或血栓附近，因而具有用藥少、作用強、特異性高、對身體其他部位影響小等優點，從而克服了靜脈溶栓治療的局限性。近年來相關臨床報道逐漸增多，但其推廣明顯受到設備條件的限制，且由于操作耗時，容易錯過最佳搶救時機。楊樹源等^[7]應用超導技術對37例急性腦梗死病人臨近梗死部位的腦血管內注入溶栓藥物治療，其中22例使用蝮蛇抗栓酶，15例使用尿激酶溶栓。結果：27.03％的患者在6小時內，24.32％在7～12小時內，21.63％在13～24小時內，24.32％在25～48小時內，27％在48小時以后溶栓；溶栓后癥狀明顯好轉者占59.5％，好轉者21.6％，無改善18.9％，其中2例于溶栓后9天及1個月死亡，兩種藥物組療效差異無統計學意義。術后血管再通及側支循環開放率為74.3％。根據目前的文獻報道，與靜脈溶栓法比較，動脈溶栓法有較高的血管再通率和臨床好轉率。鄭加生等^[8]對一組50例腦梗死病人用超選擇性動脈插臂注入UK治療，用藥時間為發病后6小時以內，病人血壓控制在160/95mmHg以下，均無意識障礙。平均UK用量為105.7萬u。經DSA證實血管再通者占62％，癥狀改善者占58％，24～48小時癥狀完全恢復者占40％，并發腦出血者占20％。

2.3 動靜脈合用溶栓

動靜脈溶栓各有其局限性，近來臨床上逐漸興起將兩者結合進行治療的方法。由于靜脈溶栓操作比較簡便，一般先進行靜脈溶栓以爭得時機，然后再根據有關條件來加用動脈溶栓。該法將上述兩法結合起來，既能在血栓局部形成高濃度的溶栓劑，又能長時間維持溶栓劑的有效血濃度，因而具有較好的療效，并且降低了再梗死的可能性。其弊端在于增大了出血并發癥的可能性，因此采用前一定要權衡利弊。Qureshi等^[9]進行了一項隨機、雙盲、多中心的試驗：隨機分配，一組（17例，IV/IA）先靜脈滴注rt-PA，前1分鐘滴入總量的10％，其余在30分鐘內滴入，隨后進行血管造影檢查，并行局部腦動脈微導管給藥溶栓；另一組（18例，placebo/IA）只用安慰劑和同樣方式的動脈給藥。結果：觀察3個月，IV/IA組的良好率、再灌注均優于placebo/IA組。24～48小時內重度出血：placebo/IA組發生l例，IV/IA組發生2例，其中l例有生命危險；中度出血：placebo/IA組發生1例，IV/IA組發生2例。但上述結果均無統計學意義。由于例數少，上述臨床試驗尚不足以說明問題。

3 新型溶栓劑的應用

為了克服以往溶栓劑的不足，科學工作者利用嵌和體和靶向溶栓劑等技術改造已有的溶栓劑，得到了許多具有潛在應用價值的制劑，達到了延長半衰期、提高選擇性和減少不良反應等目的^[10]。但這些新型溶栓劑大多數處于動物實驗階段，還需進一步的研究。

3.1 靶向溶栓劑

靶向溶栓目的在于將溶栓藥物特異性靶向到血栓部位^[11]。一種方法是利用單克隆抗體與其相應抗原的高度特異性親和作用，實現溶栓劑的靶向作用，以提高溶栓效率，降低全身出血等不良反應。袁洪衛等^[12]利用抗纖維蛋白單克隆抗體AF8E5特異性針對纖維蛋白B．鏈N端七肽，與纖維蛋白原無交叉反應這一特性，將AF8E5與UK連接，體外溶栓和金倉鼠肺栓塞模型溶栓均比相同劑量UK高4倍左右。導向溶栓的研究目前多處于實驗室階段。由于來源于動物的單克隆抗體的異體成分會引起人體免疫反應、過敏反應甚至危及生命，因而還需進一步改進。另一種方法應用脂質體包裹已有溶栓劑t-PA或SK等，促進了溶栓劑被遞送到血栓及其附近的濃度，并大大降低了出血等并發癥。研究表明，脂質體包裹SK恢復血管再通的時間是游離SK的50％。凌世長等^[13]應用精-甘-天-絲氨酸四肽（RGDS）修飾的脂質體包裹UK，利用RGDS與活化血小板表面的纖維蛋白原受體的特異性親和作用，引導脂質體溶栓劑的靶向性溶栓效應。

3.2 嵌合體纖溶酶

此酶采用基因重組技術或化學偶聯方法將纖溶酶與其它多功能肽（如含有酶原結構域、具有抗凝血酶、抗血小板聚集活性、能特異識別纖維蛋白的多肽）結合起來所形成的嵌合體蛋白質，通過優化組合來提高它的特異性，減少副作用。劉志剛等^[l4]構建了一種人源化單鏈抗體——低分子量UK的融合蛋白（IIn-UK），該融合蛋白兼有單鏈抗體對纖維蛋白的親和性和UK的溶栓活性。

理想的腦血栓藥物治療應具備以下特點：較長半衰期，允許注射，顱內出血危險小，價格合理等^[15]。目前溶栓劑雖有很大發展，但仍然存在一些弊端，開發出高效、低毒、價廉且適合我國國情的的新型溶栓藥物，仍是我國醫藥科研工作者面臨的一項艱巨任務。

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（責任編輯：曾楚華）