結(jié)核病的診斷與治療

中圖分類號(hào)：R563 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A 文章編號(hào)：1006-1533(2009)01-0006-03

1 概述

結(jié)核病是由結(jié)核分枝桿菌（簡(jiǎn)稱結(jié)核菌）引發(fā)的傳染性疾病。傳染源主要是經(jīng)痰排菌的肺結(jié)核患者，主要通過(guò)呼吸道傳播。自古以來(lái)，結(jié)核病奪去了數(shù)億人的生命，由于抗結(jié)核藥物的應(yīng)用，結(jié)核病一度得到有效控制。然而，隨著人類免疫缺陷病毒（HIV）感染、艾滋病（AIDS）的流行，以及結(jié)核菌耐藥性的加重，流動(dòng)人口的增加，結(jié)核病的傳播在發(fā)展中國(guó)家依然普遍，而發(fā)達(dá)國(guó)家的疫情又見回升。WHO統(tǒng)計(jì)表明，全世界每年發(fā)生結(jié)核病800～1 000萬(wàn)例，每年約有300萬(wàn)人死于結(jié)核病，是死亡人數(shù)最多的傳染病，已成為重要的公共衛(wèi)生問(wèn)題。我國(guó)是世界上結(jié)核病疫情最嚴(yán)重的國(guó)家之一，感染率高，患病率高，約有460萬(wàn)肺結(jié)核病人，占全球的1/4；耐藥率高達(dá)27.8%，耐多藥率達(dá)10.7%；死亡率高，每年因結(jié)核病死亡約13萬(wàn)人，是其它各種傳染病和寄生蟲病死亡人數(shù)的2倍。其中農(nóng)村、中西部、青壯年中的疫情突出。

2 診斷

2.1 臨床表現(xiàn)

2.1.1 肺結(jié)核

可分為原發(fā)性肺結(jié)核、血行播散性肺結(jié)核及繼發(fā)性肺結(jié)核等。

1)全身癥狀：結(jié)核中毒癥狀以低熱最常見，午后通常為37.4~38 ℃，可持續(xù)數(shù)周，熱型不規(guī)則，伴潮熱感。急性血行播散性肺結(jié)核、干酪性肺炎、空洞形成或伴有肺部感染時(shí)可表現(xiàn)為高熱。常伴夜間盜汗或疲乏無(wú)力、胃納減退、消瘦、失眠、月經(jīng)失調(diào)甚至閉經(jīng)等。

2)呼吸系癥狀：有咳嗽、咳痰、咯血等。干咳為主，咳嗽3wk以上，伴痰血，則高度懷疑肺結(jié)核。如伴有支氣管結(jié)核，常有較劇烈的刺激性干咳；如伴縱隔、肺門淋巴結(jié)結(jié)核壓迫氣管支氣管，可出現(xiàn)痙攣性咳嗽。痰較少，多為白色黏痰，合并感染時(shí)常咳黃膿痰；干酪樣液化壞死時(shí)可見壞死物排出。結(jié)核累及肺毛細(xì)血管時(shí)，可出現(xiàn)痰中帶血，如累及大血管，可出現(xiàn)量不等的咯血。形成結(jié)核性支氣管擴(kuò)張可反復(fù)、長(zhǎng)期地咯血或痰血。

靠近胸膜的病灶與胸膜黏連可引起鈍痛或刺痛，與呼吸關(guān)系不明顯。并發(fā)結(jié)核性胸膜炎會(huì)引起較劇烈的胸痛，與呼吸相關(guān)。伴有大量胸腔積液、氣胸時(shí)呼吸困難較明顯。

3)結(jié)核性變態(tài)反應(yīng)：類似于風(fēng)濕熱，主要有皮膚的結(jié)節(jié)性紅斑、多發(fā)性關(guān)節(jié)痛、類白塞病和濾泡性結(jié)膜角膜炎等，以青年女性多見，非甾體類抗炎藥物無(wú)效。

4)體征：常不明顯，且沒(méi)有特異性。有空洞或并發(fā)支氣管擴(kuò)張時(shí)可聞及細(xì)濕啰音。若出現(xiàn)大面積干酪性肺炎可伴有肺實(shí)變體征。當(dāng)形成巨大空洞時(shí)，叩診呈過(guò)清音或鼓音，聽診聞及空甕性呼吸音。支氣管結(jié)核常可聞及局限性的哮鳴音。兩肺廣泛纖維化、肺毀損時(shí)，患側(cè)胸廓塌陷，肋間隙變窄，氣管移位。

5)實(shí)驗(yàn)室檢查：血常規(guī)可見白細(xì)胞輕度增高，血沉和C反應(yīng)蛋白增多，多無(wú)特異性。

舊結(jié)核菌素（OT）和結(jié)核菌純蛋白洐生物（PPD）試驗(yàn)陽(yáng)性表明感染過(guò)結(jié)核菌，不一定為活動(dòng)性結(jié)核病。3歲以內(nèi)的嬰幼兒未接種過(guò)卡介苗者如結(jié)核菌素反應(yīng)陽(yáng)性應(yīng)視為新近感染結(jié)核菌。反應(yīng)強(qiáng)陽(yáng)性可見于結(jié)核病患者或感染而未發(fā)病者。

從痰液、超聲霧化導(dǎo)痰、下呼吸道采樣、支氣管沖洗液、支氣管肺泡灌洗液（BALF）、肺及支氣管活檢標(biāo)本以及腦脊液、腹水等標(biāo)本中直接找到抗酸桿菌是確診肺結(jié)核的最主要的依據(jù)，痰應(yīng)以膿樣、干酪樣或膿性黏液樣性質(zhì)的痰液為合格標(biāo)本，同時(shí)作培養(yǎng)靈敏度高于涂片鏡檢法。痰液PCR+探針檢測(cè)可獲得比涂片鏡檢明顯高的陽(yáng)性率和略高于培養(yǎng)的陽(yáng)性率，且省時(shí)快速，成為病原學(xué)診斷的重要依據(jù)。有條件情況下應(yīng)做藥物敏感試驗(yàn)。

6)影像學(xué)檢查：胸片是診斷肺結(jié)核最方便而快速的檢查，以了解病變的部位、范圍、性質(zhì)及其演變。胸部CT掃描有補(bǔ)充診斷價(jià)值。

7)其他檢查：支氣管鏡檢查——可獲取病原學(xué)和組織病理學(xué)依據(jù)，從而提高診斷敏感性和特異性，尤其適用于痰涂片陰性和伴有支氣管結(jié)核堵塞支氣管的病例。胸腔鏡檢查——主要查胸膜腔內(nèi)胸膜或肺表面病變，穿刺組織作病理診斷。縱隔鏡檢查——用于診斷困難的肺結(jié)核合并縱隔淋巴結(jié)腫大者。

2.1. 2 其他結(jié)核病

1)結(jié)核性胸膜炎：除結(jié)核中毒癥狀外，干性胸膜炎時(shí)胸痛突出，使呼吸短促，可聞及胸膜摩擦音。滲出性胸膜炎如胸水多可引起氣促、濁叩、語(yǔ)顫減弱。胸水呈滲出性，草黃色，蛋白高，細(xì)胞數(shù)為（100～500）×10.6/L，初以中性粒細(xì)胞為主，后轉(zhuǎn)單核細(xì)胞為主，慢性以淋巴細(xì)胞為多。胸片和B超檢查見胸腔積液。

2)肺外結(jié)核：包括結(jié)核性腦膜炎、腸結(jié)核、結(jié)核性腹膜炎、腎結(jié)核、淋巴結(jié)核、骨結(jié)核等，均有相應(yīng)局部癥狀與體征，各種影像學(xué)和病原等檢查可獲陽(yáng)性結(jié)果。

2.2 診斷

當(dāng)患者出現(xiàn)長(zhǎng)期低熱、盜汗等慢性毒性癥狀，經(jīng)抗菌治療無(wú)效時(shí)應(yīng)考慮結(jié)核病的可能。尤其有結(jié)核病密切接觸史，或伴有結(jié)核好發(fā)高危因素，如糖尿病、腫瘤、器官移植、長(zhǎng)期使用皮質(zhì)激素或免疫抑制劑者，依據(jù)某些具定位意義的癥狀與體征考慮結(jié)核病變的部位，并選擇作相應(yīng)的X線、B超及胸水、腹水、腦脊液等標(biāo)本的檢驗(yàn)，以確定臨床診斷。而從痰、支氣管灌洗液、穿刺液、膿液、尿等標(biāo)本或組織中涂片抗酸染色和培養(yǎng)檢出結(jié)核桿菌才能確診。

2.3 鑒別診斷

由于肺結(jié)核的臨床表現(xiàn)缺乏特征性的改變，與許多肺部疾病相似，因此需與非結(jié)核分枝桿菌肺病、肺癌、肺炎、肺膿腫和支氣管擴(kuò)張等疾病鑒別。結(jié)核性胸膜炎胸水需與癌性胸水、化膿性胸膜炎等相鑒別。結(jié)核性腦膜炎需與病毒性、化膿性、真菌性腦膜炎，乙腦、腦膿腫等鑒別。腸結(jié)核需與潰瘍性結(jié)腸炎、克羅恩病、結(jié)腸癌等鑒別。結(jié)核性腹膜炎需與其他腹水、腹塊相鑒別。腎結(jié)核應(yīng)與慢性尿感、結(jié)石、腎腫瘤鑒別。各部位的淋巴結(jié)核應(yīng)與其他感染、淋巴瘤、風(fēng)濕熱等鑒別。

3 結(jié)核病的化學(xué)治療

基本原則為早期、規(guī)則、全程、適量、聯(lián)合的“十字方針”。并注意藥物的不良反應(yīng)與耐藥產(chǎn)生。

3.1 藥物

一線抗結(jié)核藥物：包括異煙肼（H）、利福平(甲哌利福霉素， R)、 鏈霉素(S)、 吡嗪酰胺( Z)、 乙胺丁醇(E)和氨硫脲（TB₁）。HIV/AIDS者應(yīng)避免使用利福平。

二線抗結(jié)核藥物:包括對(duì)氨基水楊酸鈉(P)、 丙硫異煙胺(PTH)、 阿米卡星（AMK）、卷曲霉素(CPM)、利福噴丁( DL473)和利福布丁、克拉霉素等。此外，目前國(guó)內(nèi)沒(méi)有生產(chǎn)的二線藥物有異煙腙、乙硫異煙胺、 環(huán)絲氨酸、 特立齊酮、紫霉素、恩維霉素等。

氟喹諾酮類藥物:主要有氧氟沙星、左氧氟沙星、加替沙星和莫西沙星等，主要用于：耐藥結(jié)核，尤其是耐多藥結(jié)核；不能耐受傳統(tǒng)抗結(jié)核藥物者。

復(fù)合制劑：常用的有FRP、INH、PZA固定劑量復(fù)合制劑（衛(wèi)非特）和RFP、INH固定劑量復(fù)合制劑（衛(wèi)非寧）。

3.2 用藥方法

頓服法：血中藥濃度越高，殺菌或抑菌效果越好，藥物每日一次頓服的療效得到提高，而不良反應(yīng)并未增加。但并非所有抗結(jié)核藥物都可采用頓服法，如二線抗結(jié)核藥物中的PTH只能每日分次服用。

兩階段用藥法：將化療分為強(qiáng)化和鞏固兩個(gè)階段，在強(qiáng)化期采取強(qiáng)有力的方案，盡快地殺死繁殖期菌群，使菌量急劇減少，防止或減少耐藥菌產(chǎn)生，并有可能殺滅可能存在的原發(fā)耐藥菌及自然突變耐藥菌；而鞏固期則主要針對(duì)殘留的少數(shù)代謝低下或半靜止?fàn)顟B(tài)的結(jié)核菌，所需時(shí)間長(zhǎng)。

間歇療法：除TB₁外，結(jié)核菌對(duì)抗結(jié)核藥物均有不同程度的延緩生長(zhǎng)期（2～10 d）。因此，間歇用藥可使殘存的結(jié)核菌恢復(fù)對(duì)藥物的敏感性，以促使全部被殺滅。但每周1次用藥的療效低，至少應(yīng)每周用藥2次或3次。大劑量RFP間歇治療可以產(chǎn)生免疫反應(yīng)，應(yīng)予以注意。通常強(qiáng)化期每日給藥，鞏固期間歇給藥。

3.3 化療方案

3.3.1 標(biāo)準(zhǔn)短程化療

總療程一般為6～9個(gè)月，即2～3個(gè)月的強(qiáng)化期加上3～6個(gè)月的鞏固期。強(qiáng)化期選3～4種藥物聯(lián)合，鞏固期以2～3種聯(lián)合。常用方案：

1)2S（E）HRZ/4H₃R₃：即強(qiáng)化期2個(gè)月，每日使用H、R、Z和S（或E）；鞏固期4個(gè)月，每周3次間歇使用H和R。

2)2S₃（E₃）H₃R₃Z₃/4H₃R₃：全程間歇用藥方案。強(qiáng)化期2個(gè)月，每周3次間歇使用H、R、Z和S（或E）2個(gè)月；鞏固期4個(gè)月，每周3次間歇使用H和R。

3)2S（E）HRZ/4HR： 全程每日用藥方案。強(qiáng)化期2個(gè)月，每日使用H、R、Z和S（或E）；鞏固期4個(gè)月，每日使用H和R。

3.3.2 治療慢性傳染性肺結(jié)核（痰菌陽(yáng)性）、耐多藥結(jié)核病

可選藥物應(yīng)根據(jù)藥敏試驗(yàn)的結(jié)果和患者的用藥史制定個(gè)體化治療方案。常以二線抗結(jié)核藥物為主，包括對(duì)氨基水楊酸鈉（P）、丙硫異煙胺、卷曲霉素、環(huán)絲氨酸、阿米卡星、氟喹諾酮類、克拉霉素、氯法齊明等。其中氟喹諾酮類起著重要的角色，方案中至少要有2種敏感或患者未曾使用過(guò)的抗結(jié)核藥物。強(qiáng)化期至少3個(gè)月，鞏固期至少18個(gè)月。

至于非結(jié)核分枝桿菌感染在國(guó)內(nèi)較少，其治療原則與結(jié)核病相同，選藥盡量依據(jù)藥敏結(jié)果，通常3～5種藥物聯(lián)合，療程大多為6～24個(gè)月。常用藥物有克拉霉素、阿奇霉素、H、R、E、利福噴丁、氯法齊明、阿米卡星和氟喹諾酮類等。

4 抗結(jié)核治療的管理

不論患者是住院和不住院，要取得治療的成功，關(guān)鍵在于對(duì)患者有效的治療管理，即在醫(yī)務(wù)人員直接督導(dǎo)下治療。確保所有患者能在全療程中規(guī)則、聯(lián)合、適量和不間斷地得到規(guī)范化療。

(張永信)

(本文摘自王愛(ài)霞主編的衛(wèi)生部星火計(jì)劃培訓(xùn)教材《抗菌藥物臨床合理應(yīng)用》第1版，P.280-283，該書由衛(wèi)生部醫(yī)院管理研究所藥事管理研究部、中國(guó)醫(yī)院協(xié)會(huì)藥事管理專業(yè)委員會(huì)編輯，人民衛(wèi)生出版社2008年出版。)

(收稿日期：2008-11-28)