結核病流行及其耐藥現狀

中圖分類號：R563 文獻標識碼：A 文章編號：1006-1533(2009)01-0011-03

結核病是由結核分枝桿菌（簡稱結核菌）引發的傳染性疾病，傳染源主要是經痰排菌的肺結核患者，主要通過呼吸道傳播。這是一種非常古老而迄今仍嚴重威脅人類健康的重要疾病。結核病曾奪去了數億人的生命。隨著抗結核藥物的廣泛應用，結核病在20世紀70和80年代得到有效控制，因此結核病帶來的嚴重后果似乎逐漸被不少人遺忘了。然而，進入20世紀90年代以來，隨著人類免疫缺陷病毒（HIV）感染、艾滋病的流行，以及結核菌耐藥性的加重，人群免疫水平的下降，流動人口的增加，結核病的傳播在發展中國家依然嚴重，而發達國家的疫情在回升。結核病再次成為人類健康的重要殺手，而且可能成為阻礙社會和經濟發展的社會問題。本文就結核病的國內外流行現狀、控制目標和耐藥情況作一綜述。

1 國內外結核病流行現狀

1.1 國外結核病流行現狀

據世界衛生組織（WHO）估計，結核病發病率在2003年前后達到最高峰之后，曾一度在全球緩慢下降，2005年至2006年期間降低0.6%。2006年全球有920萬例新的結核病例（139/10萬），包括410萬例痰涂陽性新病例（占總數44%）和70萬例艾滋病毒陽性病例（占總數8%）。由于人口增長，估計數與2005年的910萬例相比有所增長。就絕對病例數而言，印度、中國、印度尼西亞、南非和尼日利亞依次排名為世界第一至第五位。非洲的人均發病率最高（每10萬人口363例）。在經濟不發達地區，每10萬人中肺結核新發病例（發病率）在2004年達到頂峰，2005-2006年下降了0.7%。到2006年，人均結核病發病率在歐洲大致穩定，并在WHO所有其它區域緩慢下降，東南亞從2005年至2006年期間下降0.5%，美洲從2005年至2006年期間下降3.2%。據WHO估計，如果這種全球趨勢得到維持，就能在2015年的目標日期之前成功遏制和扭轉結核病發病率。

據聯合國2008年公示的報告，人均患病率和死亡率的逐漸下降相對比結核病發病率的下降速度快。在全球，患病率在2005年至2006年期間下降2.8%，達到每10萬人口219例，2015年的目標為每10萬人口147例。死亡率在2005年至2006年期間下降2.6%，達到每10萬人口25例。2015年的目標為每10萬人口14例。這些估計數據和目標包括艾滋病毒陽性病例。

如果能夠維持過去5年中患病率和死亡率的趨勢，就可在東南亞、西太平洋和東地中海區域以及美洲實現控制結核的目標，即到2015年在1990年基線上使患病率和死亡率降低一半。但是，不太可能在全球實現目標，因為非洲和歐洲離目標尚遠。例如，非洲2006年的死亡人數估計為每10萬人口83例，而該區域的目標是10萬人口21例。95%的結核病患者和98%的死亡患者在發展中國家。

在世界范圍內非結核分支桿菌病發病率均明顯升高。日本非結核分支桿菌的患病率由1971年的0.82/10萬上升到1997年的3.52/10萬，是25年前的3.8倍。美國的研究表明，HIV陽性者是感染非結核分支桿菌病的高危人群，鳥胞內分支桿菌感染所占比例高達95%以上。

1.2 我國結核病的流行現狀

解放后，我國先后進行了4次結核病流行病學調查工作，目前，我國的結核病疫情仍然很嚴重，各地不平衡，下降緩慢。據2000年全國結核病現流行病學抽樣調查^［1］結果顯示，我國結核病具有以下特點：

1)結核病感染率高：目前全年齡組結核菌感染率為44.5%，全國約5.5億人受到了結核菌感染，結核菌感染率高于全球人口感染率，約占1/3。

2)結核病患病率高：全國活動性肺結核患病率為367/10萬，涂陽肺結核患病率為122/10萬，菌陽肺結核患病率為160/10萬；估算全國現有活動性肺結核病人451萬，占全球的1/4，其中涂陽肺結核病人150萬，菌陽肺結核病人196萬。

3)結核病耐藥率高：肺結核病人結核初始耐藥率為18.6%，繼發耐藥率為46.5%，耐多藥率為10.7%。總耐藥率為27.8%，按照全國菌陽肺結核病人200萬計算，全國有耐藥病人55.6萬。

4)結核病死亡率高：全國結核病死亡率為9.8/10萬，每年因結核病死亡13萬人，為各種其他傳染病和寄生蟲病死亡人數總和的2倍。

5)非結核分支桿菌病發病率明顯升高：我國在1979年、1984/1985年、1990年和2000年已開展了4次全國結核病流行病學抽樣調查， 1979年第一次流行病學調查在抗酸桿菌中非結核分支桿菌檢出率為4.3%，1984/1985年第二次流行病學調查為4.2%，1990年第三次流行病學調查為4.9%，2000年第四次流行病學調查則增至11.1%，非結核分支桿菌菌株比例明顯增加。

據WHO估計，我國2006年肺結核病發病人數達131萬，其中涂陽肺結核60萬，位居世界第二位，為22個結核病高負擔國家之一。結核病的疫情在經濟不發達的中西部地區最高，比經濟發達的東部沿海省份高出2倍；全國大約80%的結核病人來自于農村，結核病是我國農村因病致貧、因病返貧的主要疾病之一。此外，青壯年活動性和涂陽肺結核病人分別占患者總數的53％和62%，其結核病死亡人數占死亡總人數的48%;人口流動性大，致使活動性肺結核病人中外來人口占一半以上;中西部地區的結核患病率明顯高于東部。

2 控制目標及防治策略

2.1WHO提出的控制目標

1993年4月23日，WHO宣布“全球結核病處于緊急狀態”。1998年，WHO再次發出“遏制結核病行動刻不容緩”的呼聲，號召全球緊急行動起來，加強對結核病的預防控制工作。WHO于1998年年底還將3月24日定為世界防治結核病日。2000年又召開22個結核病高負擔國家的“結核病控制與可持續發展部長會議”，明確指出結核病對經濟和社會發展的威脅，要求各國政府重視并作出承諾。WHO要求2005年全球結核病控制目標為發現70%的“涂陽”結核病人，85%的病人得到WHO正式推薦的直接督導下短程化療(DOTS)。在2006年，WHO提出了新的控制結核戰略，戰略的核心是DOTS。在有關發展目標的框架內確定了全球結核控制目標，即到2015年使患病率和死亡率與1990年相比降低一半。到2050年，作為公共衛生問題的結核病將被消除（每100萬人口中僅1人）。

2.2 我國結核病控制目標及防治策略

根據國務院辦公廳2001年10月13日下發的《全國結核病防治規劃（2001－2010年）》，我國2006-2010年的目標是全國發現、治療傳染性肺結核病人200萬；涂陽肺結核患病率和結核病死亡率在1990年的基礎上各下降一半。

我國結核病控制工作采取WHO推薦的現代結核病防治策略(即DOTS策略)。自1991年至2007年16年間，全國推行DOTS策略的地區從1991年的5%增加到2007年的100%；同期，新涂陽肺結核病人的發現率從1991年的5%上升到2007年的79%；治愈率自1994年以后一直保持在85%以上的水平。

3 耐藥狀況

3.1 耐藥結核的定義和分類

產生耐藥為結核菌的重要生物學特性，與治療成敗關系極大。根據結核菌耐藥性的獲得方式可分為天然耐藥和獲得性耐藥。從流行病學角度可分為原發性耐藥和繼發性耐藥。按耐藥的種類分為耐單藥和耐多藥。常見的耐藥結核的定義如下：

1)原發性耐藥：是指無結核病史 ，未接受過抗結核治療的患者首次感染耐藥結核菌而發生的耐多藥結核病，較多發生在HIV感染的病人中。

2)獲得性耐藥：是指感染敏感株的結核病人在抗結核治療中由于接受不適當治療，治療時間至少在1個月以上而出現耐藥性。較多發生于空洞性結核和雙肺結核病人中。

3)耐多藥結核病(multiple-drug resistance tuberculosis，MDR-TB):是指結核桿菌至少同時耐異煙肼和利福平，即可定為耐多藥結核病 。

4)泛耐藥結核(extensively drug-resistant tuberculosis，XDR-TB)是指除耐多藥結核之外對任何氟喹諾酮類藥物以及三種二線注射藥物（硫酸卷曲霉素、卡那霉素和阿米卡星）中至少一種具耐藥性的結核。泛耐藥結核的這一定義于2006年10月得到WHO泛耐藥結核全球專題小組的同意。

3.2 耐藥機制

結核菌形成耐藥的機制大致可分為:1)屏障機制，即細胞外膜通透性的改變，干擾藥物的運輸過程;2)藥物降解或滅活;3)細胞內藥物靶位改變(如靶位修飾或靶位擴增)，從而使藥物失活或代謝途徑改變。基因突變是結核分枝桿菌耐藥的主要原因。研究發現異煙肼耐藥與katG、inhA、kasA、ahpC基因突變有關，利福平耐藥與ropB基因突變有關，乙胺丁醇耐藥與embCAB基因突變有關，鏈霉素耐藥與rpsL和rrs基因突變有關，喹喏酮類藥物耐藥與gyrA、gyrB和lfrA基因突變有關^［2］。

3.3 國內外耐藥現狀

全球有5 000萬人已感染上耐單藥的結核菌 ，約2/3的結核病患者處于發生耐多藥的危險之中。1994-1997年WHO和國際防癆肺病協會對全球35個國家進行耐藥檢測，發現所有被檢測國家都存在對抗結核藥物的耐藥 ，可見耐藥問題遍布全球。

我國作為發展中的大國，也是結核病疫情嚴重且高耐藥的國家，被WHO列為“特別引起警示的國家和地區”之一。20世紀90年代以前 ，新發結核病中耐藥結核病<5%，1989-1990年我國第三次全國結核病流行病學調查資料顯示:初始耐藥率28.1%，獲得性耐藥率41.1%，耐異煙肼和利福平的初始耐藥率為 0.5%，獲得性耐藥達0.8%。2000年我國第四次全國結核病流行病學調查資料顯示:初始耐藥率18.6%，獲得性耐藥率達46.5%，其中耐異煙肼和利福平的初始耐藥率達到7.6%，獲得性耐藥率達17.1%。可以看出，與1989-1990年我國第三次全國結核病流行病學調查情況相比，耐多藥和獲得性耐藥率都大幅度提高。

根據《全球結核耐藥性控制》報告分析：WHO估計每年將近有50萬例耐多藥結核新增病例，約占每年900萬各類結核病新發病例的5%。發病率最高的地區是阿塞拜疆首都巴庫，該地區近1/4（22.3%）的新增結核病例屬于耐多藥結核。在摩爾多瓦，耐多藥結核在新增結核病例中的比例占19.4%，烏克蘭的頓涅茨克為16%，俄羅斯聯邦的托木斯克州則為15%，烏茲別克斯坦的塔什干為14.8%。這些比例超過了WHO于2004年公布的報告中的最高耐藥水平。2005年美國結核新發病人數最低，發病率為4.8人/10萬，從2004年到2005年，結核病發病率僅下降了3.8%，但是耐藥性結核發病人數增加，從2003年到2004年，感染了多藥耐藥結核桿菌的患者人數上升了13.3%， 是1993年來多藥耐藥結核發病率最高的一個時期。

4 結語

總之，結合當前耐藥結核病增多的現狀，我們只有通過加強結核病的分子流行病學研究，探索結核分枝桿菌的遺傳學特征，開發創新的快速診斷技術，規范抗結核治療，研制出新的抗結核藥物和新的疫苗，才有可能消除作為公共衛生問題的結核病。

（本文經張永信教授審校）

參考文獻

1 全國結核病流行病學抽樣調查技術指導組. 第四次全國結核病流行病學抽樣調查報告［J］. 中華結核和呼吸雜志， 2002， 25(1):3-7.

2 張順寶，張雪蓮，都方，等.抗結核一線藥物及其主要作用靶點的突變［J］.中國抗感染化療雜志2005，5(6):381-383.

(收稿日期：2008-10-09)