抗結核病用藥及其市場分析

中圖分類號：R97 文獻標識碼：A 文章編號：1006-1533(2009)01-0019-05

1 流行病學現狀

結核病是由結核桿菌引起的慢性傳染性疾病，其治療較一般細菌感染困難得多，需長期服藥治療。原因與很多因素有關，包括這類細菌生長、繁殖十分緩慢，對治療藥物不敏感；大部分致病菌存在于細胞內；感染病灶復雜；致病菌菌體組成與其他細菌有很大不同，脂質成分高等。

20世紀80年代以來，一度銷聲匿跡的結核病再度活躍起來，尤其在一些不發達國家，結核病已成為威脅人們健康的主要疾病。WHO報告顯示，全球近20億人口受到結核桿菌感染的威脅，已確診的活動性結核病人數超過2 000萬人，其中70%分布在亞洲國家，印度與中國居亞洲結核病發病率的前兩位。世界每年新感染者數達800萬~1 000萬人，每年約300萬人死于結核病。如不采取有效的控制措施，今后10年內可能有3億人將受到結核桿菌感染，9 000萬人發展成結核病，3 000萬人死于結核病。

我國屬世界上22個結核病高流行國家之一，全國約有3億以上人口受到結核桿菌感染威脅。據衛生部統計，我國目前約有500萬活動性結核病人，其中傳染性肺結核患者數達200余萬人，每年新增113萬新結核病人，另有大量肺外結核病人存在，每年因結核病死亡者數達25萬人。結核病在我國仍然是一個危害人民健康的嚴重公共衛生問題。

2 抗結核病藥物發展史

最早出現的有效抗結核病藥是鏈霉素（SM）。對氨基水楊酸鈉（PAS）被應用于臨床后發現，SM加PAS的治療效果優于單用SM或PAS，而且可以防止結核桿菌產生耐藥性。發明異煙肼（INH）后對單用INH和聯用INH+PAS或SM進行對比試驗，結果再次證明了聯合用藥的優勢。于是在此基礎上產生了著名的結核病”標準”化療方案，即SM+INH+PAS，后者可根據藥源和患者的耐受性將其中的PAS替換為乙胺丁醇（EMB）或氨硫脲（TB1）。20世紀70年代，隨著利福平（RFP）進入臨床應用以及對吡嗪酰胺（PZA）的重新認識，短程化療成為結核病治療研究的最大熱點，并取得了令人矚目的成就。

邁入21世紀，抗結核病藥物研究獲得了進一步的發展，其中最引人注目的是利福霉素類（包括利福布丁、苯并口惡嗪利福霉素和利福噴丁）和氟喹諾酮類（包括氧氟沙星、環丙沙星、左氧氟沙星、司氟沙星和洛美沙星）這兩大類藥物，尤以后者更為突出。

其他常用的抗結核病藥物有吡嗪酰胺、氨基糖苷類抗生素（阿米卡星、巴龍霉素）、結核放線菌素N-吩嗪類藥物（氯苯吩嗪）、β-內酰胺類抗生素（氨芐西林、阿莫西林）、β-內酰胺酶抑制劑（克拉維酸）、新大環內酯類抗生素（羅紅霉素、甲紅霉素和阿奇霉素）以及一些復合制劑（力排肺疾、衛肺特和衛肺寧）。

3 研發中的抗結核病藥物

目前，HIV感染患者的結核病發病率上升，耐多藥結核桿菌流行，故急需開發新的抗結核病藥物，以發現更為高效的殺菌劑或（和）滅菌劑。以下是國外近年來上市或未來幾年內有望上市的抗結核病新藥。

目前，國內、外研發的抗結核病藥大多存在副作用大（尤其對肝、腎的毒、副作用較大）和易發展耐藥性等缺點。每年耐藥和多重耐藥菌感染患者數持續上升，多重耐藥菌和藥物的毒、副作用已成為抗結核化療失敗的主要原因。近年來，國內研究者在中藥對結核病的治療作用、對結核桿菌體外抑菌活性、對結核桿菌感染免疫力影響等方面進行了大量研究，如貓爪草、苦參堿、大蒜素、白頭翁和啤酒花等都已被證實具有抗結核桿菌活性并試用于臨床取得了良好療效。因此，有理由相信，從中藥中尋找有效的抗結核病藥物前景光明。

4 國內臨床用藥

我國目前生產及臨床應用的抗結核病藥物分為三大類：一是抗感染藥物（如鏈霉素、利福霉素類抗生素，喹諾酮類藥物等）；二是化學合成藥（如異煙肼、乙胺丁醇、對氨基水楊酸鈉、吡嗪酰胺等）；三是純中藥制劑。其中臨床一線治療藥物主要有異煙肼、利福平、鏈霉素、乙胺丁醇、吡嗪酰胺和利福霉素類抗生素等；二線治療藥物有對氨基水楊酸鈉、乙硫異煙肼、卷曲霉素和環絲氨酸等。近幾年，氟喹諾酮類藥物也被用于抗結核桿菌治療，在聯合治療中發揮了重要作用。隨著抗結核病藥物臨床研究的深入，此類藥物的產品結構也在不斷地調整，目前利福布丁、利福噴丁和喹諾酮類藥物已成為抗結核病治療的重要藥品。另外，抗結核病用傳統中成藥的研發和應用也獲得了一定進展。

總體來看，國內市場呈現由傳統抗結核病藥品種占主導地位，同時老品種間競爭激烈等特點，抗生素類藥品和化學合成藥占據了該市場95%以上的份額，中藥制劑僅占百分之幾的份額。

5 國內醫院用藥狀況

近兩年，國內抗結核病常用藥物市場呈現出上升趨勢，全國抗結核病藥物市場銷售額為3億~3.3億元，且每年以5%～6%的幅度增長，與全球抗結核病藥的增長率相近。

我國醫院市場統計的抗結核病藥主要是傳統藥物，如利福平、異煙肼等。據IMS全國醫院用藥數據庫統計，抗結核病藥用藥金額近5年來經歷了“W型”發展，2007年達到歷史新高(1.66億元)。鑒于醫院用藥未將氟喹諾酮類藥物統計在抗結核病藥大類中，故使得以傳統藥物為主統計的抗結核病藥增長幅度遠低于抗感染藥大類，用藥金額統計額也遠低于實際金額。

IMS全國醫院抗結核病藥用藥統計數據顯示，生物制劑草分枝桿菌混合液的市場份額最大。化學藥中，利福平的份額最大，其后分別是乙胺丁醇、吡嗪酰胺、異煙肼等，臨床一線治療藥在整個抗結核病藥市場中占主導地位。

抗結核病藥中，利福平的增長勢頭最為強勁，其用藥金額年平均增幅超過20%。此外，利福噴丁也以大于15%的幅度在增長。相對而言，生物制劑的用藥金額在減少。另外，隨著氟喹諾酮類藥物在結核病治療中的應用普及，鏈霉素因副作用大等緣故，其用藥金額明顯萎縮，連年20%以上的降幅在遞減，2007年在抗結核病藥市場中的份額已退居末位。

制劑劑型方面，注射劑和口服制劑所占份額相當。因醫院用藥以中、重度患者為主，需藥物起效迅速，因而注射劑與口服制劑的比例分別為56%和44%，且此比例多年保持平穩。

6 主要品種分析

6.1 鏈霉素

鏈霉素是一種從灰鏈霉菌的培養液中提取得到的抗生素，是臨床最早應用的抗結核桿菌藥物，能與結核桿菌核糖核酸蛋白體蛋白質結合，起到干擾結核桿菌蛋白質合成的作用，從而殺滅或者抑制結核桿菌的生長。由于鏈霉素肌肉注射的疼痛反應比較小，故適宜臨床使用。只要使用對象選擇得當，劑量又比較合適，大部分病人能夠耐受其長期注射（一般2個月左右）治療。所以，數十年來，鏈霉素一直是抗結核療法的主要用藥之一。

1958年，鏈霉素在國內開發成功，產品包括鏈霉素和雙氫鏈霉素等，近年來主要由華北制藥、魯抗醫藥、上海新先鋒四藥和樂山三九長征藥業這4家企業生產。2006年，我國鏈霉素和雙氫鏈霉素的產量合計為1 910噸，較上年增長43.39％，其中出口量為1 378噸，占總產量的72.18％，較上年增長59.23%。

國內注射用鏈霉素主要由石家莊制藥、華北制藥、大連美羅、上海新先鋒、國藥集團國瑞制藥、山東瑞陽制藥和山東魯抗醫藥生產，2006年這7家藥廠注射用鏈霉素的總產量為1.495億支，產量較上年增長11.71％。從總體上看，鏈霉素產品的集中度較高，前3家企業占總產量的84％。華北制藥與美國合資建成的河北華勝制藥是世界上最大的鏈霉素生產基地，該公司的鏈霉素產量已居世界首位。

鏈霉素有較嚴重的副反應，特別是容易損害聽覺神經，甚至出現耳聾。所以，其在醫院市場的用藥規模已明顯縮小，目前正逐步淡出抗結核療法一線用藥范圍。

6.2 利福平

利福平是利福霉素的半合成衍生物，對結核桿菌有高度活性，對革蘭陽性和陰性菌均有抑制作用，并且與其他抗生素無重疊性副反應，口服吸收良好。

自1998年起，利福平原料藥市場容量以年均20％的幅度遞增，2006年國內產量達419噸，其中沈陽抗生素廠和河北新港藥業是骨干企業，這兩家企業的產量占總產量的97％。來自海關的數據顯示，2006年，利福平和衍生物及其鹽的出口量為177.74噸，原料藥年出口量接近總產量的一半。我國利福平制劑生產廠較多，2000年生產廠有56家，隨著國家實施GMP認證制度，2006年減少到24家。2006年，全國總產量為76 896萬粒，較上年減少28.70％，主要生產廠上海延安萬象、福建古田、成都錦華、上海衡山藥業、沈陽紅旗制藥和樂山三九長征藥業這6家企業的產量約占總產量的60％。

利福平是目前臨床用量最大的結核病治療一線用藥品種，近兩年在全國大城市樣本醫院中都擁有較好的市場。2007年，利福平的用量約占全部抗結核病藥物的1/4，用藥金額占18％左右，位居用藥金額排行的第2位。

6.3 利福噴丁

利福噴丁是上世紀90年代上市的抗結核病新藥，作用比利福平強2～10倍。由于臨床顯示高效、低毒等優點，利福噴丁在上市短短10年間即已成為醫院治療結核病的常用一線藥物，2005-2007年的年均復合增長率達21.36%。

2005年以來，利福噴丁的國內主要生產商為無錫山禾集團福祈制藥和四川樂山三九長征藥業。2006年，原料藥總產量6.85噸，目前國內供不應求，主要供應國內制劑廠加工成片劑（膠囊），基本上不出口。隨著我國城鄉居民收入的不斷提高和“新農合”的全面推廣，預計利福噴丁的年需求增長率將保持在15%左右，原料藥產量在3年內有望超過10噸大關。

6.4 異煙肼

異煙肼由瑞士羅氏公司在20世紀50年代初開發上市后，迅速成為國際抗結核病藥市場上的暢銷藥物。異煙肼的問世徹底改變了結核病的治療方案，被認為是醫藥工業發展中的一大里程碑，在當時曾拯救了無數肺結核患者的生命。直到現在，異煙肼仍被WHO指定為第三世界國家的一線抗結核病藥，其臨床用藥量在所有抗結核病藥中居首位。

2002年，鑒于耐藥性結核桿菌在世界各地蔓延的事實，WHO建議將異煙肼與其它抗結核病藥聯合使用，組成“多聯藥物療法”。值得一提的是，“異煙肼+利福平+乙胺丁醇+吡嗪酰胺”四聯藥物療法的價格最便宜，且對耐藥結核病人的療效也好。

我國在1956年開始投產異煙肼，至2000年，我國異煙肼的總產量已達1 800噸，出口量約占3成左右，獲得國家生產批文的原料藥生產商多達數十家。近幾年的出口市場萎縮明顯，2006年的原料藥總產量僅231噸，生產商主要是北京賽科藥業和浙江臺州江北藥業。異煙肼片劑產量則連續多年保持增長，2005年、2006年分別增長88%和11.87%，說明國內原料藥產能遠遠超過制劑需求水平，而結核病發病率回升導致異煙肼片劑的需求增加。

6.5 乙胺丁醇

目前，我國乙胺丁醇原料藥主要由上海五洲藥業等少數幾家企業在生產，2006年的總產量為19.09噸，近幾年增長平緩。

研究發現，將乙胺丁醇與左氧氟沙星、加替沙星等其它抗結核病藥物配伍使用，能明顯提高對耐藥結核桿菌的治療效果，所以國外將乙胺丁醇視作為新型抗結核病藥的“增效劑”。預計今后幾年，乙胺丁醇仍將保持現有的市場份額。

6.6 喹諾酮類藥物

左氧氟沙星：該藥具有出色的抗鳥型分枝結核桿菌作用，已成為國際抗結核病藥市場上的一個重要藥物，年銷售增長率達20%。我國在2002年正式投產左氧氟沙星，由于當時國內醫院普遍對結核桿菌的耐藥性感到棘手，故對耐藥結核桿菌有活性的左氧氟沙星一上市，即受到了臨床醫生的歡迎。再加上左氧氟沙星的價格大大低于利福霉素類抗生素，因此，左氧氟沙星很快成為國內抗結核病藥市場上的新寵。

2007年，我國左氧氟沙星原料藥產量突破400噸大關，達到474噸，其中40%用于出口，年增幅達30%。

加替沙星：加替沙星的作用與左氧氟沙星相當，但價格比后者貴一些。盡管如此，加替沙星在國內市場上仍有不俗的表現。

2003年，國家食品藥品監督管理局共計批準18家藥廠生產加替沙星原料藥。2007年，全國加替沙星原料藥產量已接近83噸，比上年增長17%，我國已成為全球加替沙星的主要生產國之一。雖然加替沙星的零售價比左氧氟沙星貴60%～80%，但由于其具有耐藥性潛力低于左氧氟沙星及體內生物利用度較高等優點，加替沙星在上市后短短幾年間的銷量已增長了10倍。

加替沙星作為一線抗結核病藥，如與乙胺丁醇、異煙肼、吡嗪酰胺等老藥組成復方合劑則效果更好。在可以預見的將來，加替沙星有望超過左氧氟沙星而成為抗結核病藥中增長最快的品種之一。

7 市場前景展望

全球結核病發病情況至今仍極嚴重。為此，WHO已將結核病列為目前發展中國家的主要傳染病種之一。

2006年1月，包括WHO在內的“控制結核伙伴關系”啟動了2006-2015年“控制結核全球計劃”。該計劃的目標包括：治療5 000萬例結核病患者；拯救1 400萬人的生命；使300萬例艾滋病毒/結核桿菌合并感染者獲得逆轉錄酶抑制劑；治療80萬例耐多藥結核病患者；到2010年上市40年來第一個新的抗結核病藥物；到2015年研制出一種新的疫苗；在保健服務點提供快速、廉價的診斷檢測服務。

中國衛生部在2006年4月公布，我國現有500萬例結核病患者。根據此數據，有專家預測，國內抗結核病藥市場規模在20億元以上。然而，現實的市場用藥總額距離理論上的市場容量卻有相當大的差距，這是因為我國結核病患者中有80％在農村，真正在接受治療的結核病患者數只有60萬。接受治療的患者比例低，一個很重要的原因是有些患者尚未被發現。此外，患者尚未認識到已患病及自身環境難以接受到正規治療也是不可忽視的原因。截至2005年年底，WHO的目標是傳染性結核病人發現率達到70％，我國的傳染性結核病人發現率估計明顯低于這一目標。

按照國務院要求，“2010年結核病的全民知曉率達到80％”。如果能達到這個目標，到2010年，抗結核病藥市場的規模將會得到大大擴展。假設500萬例結核病患者全部就醫，農村的抗結核病藥市場就將增至現在市場規模的8倍。更重要的是，國家對建設社會主義新農村的高度重視，以及第三終端市場的逐步活躍，相信抗結核病藥在農村市場將迎來重大機遇。

(收稿日期：2008-11-14)