艾滋病合并結核病患者的抗結核治療

中圖分類號：R563 文獻標識碼：A 文章編號：1006-1533(2009)01-0008-04

艾滋病患者由于細胞免疫功能低下，極易發生各種機會感染。高效抗反轉錄病毒聯合治療（highly active antiretroviral therapy， HAART）在臨床的廣泛應用使艾滋病機會感染明顯減少。然而，由于我國艾滋病患者確診時大多處于疾病發病期，患者免疫功能嚴重缺陷，同時我國還有相當比例的艾滋病患者未能接受抗病毒治療，部分患者由于依從性差、藥物毒副作用、HIV耐藥等原因致使抗病毒療效并不理想。因此，機會感染在我國艾滋病患者中仍相當普遍，機會感染仍是我國艾滋病患者發病和死亡的主要原因。其中，結核桿菌(MTB)感染是我國艾滋病患者最為常見的機會感染之一，也是我國艾滋病患者死亡的主要原因^［1］。

艾滋病合并結核病的治療非常復雜^［2～4］，主要表現在：1）抗病毒藥物與抗結核藥物存在著相互作用，如利福平(RIF)與非核苷類反轉錄酶抑制劑（NNRTIs）或蛋白酶抑制劑（PIs）之間的相互作用，會使后者的有效血藥濃度降低；2）我國結核桿菌的耐藥率高，而抗病毒和抗結核治療均需長期用藥，同時治療可能會降低治療的依從性，增加藥物的不良反應；3）兩種疾病同時治療使患者的藥物負擔增加，毒副作用疊加。為了提高臨床醫生對艾滋病患者結核病的診治水平，本文就艾滋病合并結核病患者的抗結核治療作一介紹。

1 艾滋病合并結核病的流行狀況

HIV感染是結核病發病的獨立危險因素，HIV合并結核桿菌感染者比HIV陰性結核桿菌感染者發生結核病的危險性顯著增加。艾滋病合并結核潛伏感染者年結核病發病率為7％～10%。在疾病進展過程中，兩者相互影響，活動性結核是艾滋病病情加重的因子之一，HIV是潛在結核桿菌感染再激活或再感染的重要因素，兩病并存可在數周至數月內危及生命。全球近4 000萬HIV/AIDS患者中約有36%合并結核桿菌感染。結核病是艾滋病患者的首要死因，世界衛生組織（WHO）估計11％的艾滋病患者最終死于結核病^［5］。

結核病是影響我國艾滋病患者預后和生存質量的主要機會感染。艾滋病患者不論CD4.＋T淋巴細胞計數為多少均可并發結核桿菌感染。在結核病流行區，部分艾滋病患者在較高的CD4.＋T淋巴細胞計數時出現結核病，而在結核病發病率較低的地區，患者通常在HIV感染的晚期階段出現結核病。結核病的臨床表現與艾滋病患者免疫抑制程度有關。CD4.＋T淋巴細胞計數＞250/μL的艾滋病患者合并的結核病的臨床表現與發生于非HIV感染的結核病的臨床表現類似，病變大多局限于肺部。CD4.＋T淋巴細胞計數＜200/μL患者易發生肺外結核或播散性疾病，當CD4.＋T淋巴細胞計數＜50/ μL時，肺外結核病（結核性胸膜炎、心包炎及腦膜炎）極為常見。

2 艾滋病合并結核病患者抗結核治療的策略

2.1 艾滋病患者的抗結核治療方案

艾滋病患者結核病的治療原則與非艾滋病患者相同，早期診斷和治療對于改善患者預后至關重要。艾滋病合并結核病患者的抗結核治療策略需要考慮以下問題：第一，抗結核治療的療程。目前尚不清楚抗結核治療的最佳療程。第二，結核桿菌的耐藥性。隨著直視下督導治療（DOT）的應用，結核桿菌的耐藥率降低，但在艾滋病患者中結核桿菌的耐藥率較高。第三，HAART是艾滋病患者主要的治療措施，但是HAART的應用使得艾滋病合并結核病患者抗結核病治療復雜化——藥物的毒副作用增加，抗病毒藥物與抗結核藥物之間發生相互作用，免疫重建炎性反應綜合征（IRIS）發生增加。第四，抗結核與抗病毒治療之間的最佳間隔時間尚未確定。

如果結核桿菌對一線抗結核藥物敏感，則使用異煙肼（INH）＋RIF（或利福布丁）＋乙胺丁醇（EMB）＋吡嗪酰胺（PZA）進行2月的強化期治療，然后使用INH＋RIF（或利福布丁）進行4月的鞏固期治療^［6］。艾滋病合并結核病抗結核治療的療程目前尚存在爭議。一些研究^［7］顯示，艾滋病合并結核病患者對于6月的抗結核治療反應良好，抗結核治療的失敗率和復發率與非艾滋病患者相當，但晚期艾滋病患者抗結核治療的療程是否也為6月目前尚缺乏循證學依據。對于絕大多數患者而言，6月的療程是足夠的，對抗結核治療的反應延遲（即在抗結核治療2月后仍有結核病相關臨床表現或者結核桿菌培養仍為陽性）或胸片上出現空洞的結核病患者，抗結核治療療程應延長至9月。

間歇給藥方案（每周2次或3次給藥）可減輕督導工作量，又可減少投藥次數并降低藥物不良反應的發生率，但是對于晚期艾滋病（CD4.＋T淋巴細胞計數＜100/μL）患者而言，每周1次或2次的給藥方案會增加結核桿菌對利福霉素的耐藥率，因此，如使用含RIF或利福布丁的抗結核治療方案，則每周至少給藥3次，通常的給藥方案是：強化期每日給藥，鞏固期每周3次給藥^［8］。

2.2 抗結核療效及不良反應監測

臨床醫生應對艾滋病合并結核病患者的臨床表現和細菌學、實驗室檢測以及影像學檢查結果進行評價。對于肺結核患者，每月至少進行1次痰涂片和培養，直至連續2次痰培養轉陰。抗結核治療3月后痰培養仍為陽性者，則應再次進行結核桿菌藥敏檢測。抗結核治療4月后痰培養仍為陽性者，則考慮為抗結核治療失敗，需要作相應處理。臨床醫生應根據結核病病變的部位以及檢測標本獲取的難易程度來決定肺外結核病患者隨訪的頻率和次數。

每月應對患者服用抗結核藥物的耐受性和依從性進行評價。對于肝臟存在基礎疾病的患者，應密切隨訪患者的臨床表現和實驗室檢查結果。INH、RIF及PZA均可引起肝臟損害，肝臟存在基礎疾病或同時服用其他具有肝毒性的藥物的患者則更易出現肝損害。這些藥物（尤其是INH和RIF）治療結核病的療效肯定，因此，所有結核病患者（包括存在肝臟基礎疾病的患者）均應使用這三種藥物，但應密切隨訪患者的臨床表現和實驗室檢查結果以防肝臟病變的加重。

如不考慮HIV感染，在抗結核治療之前如果患者轉氨酶高于正常高值的3倍（其肝臟損害并非有結核感染所致），可以采取以下治療策略^［3］：1）給予常規的抗結核治療并嚴密監測肝功能；2）使用RIF、EMB及PZA治療6月，避免使用INH；3）使用INH、RIF和EMB治療2月，再使用INH、RIF治療7月，避免使用PZA。對于存在嚴重肝臟疾病的患者，通常使用只包含一種具有肝毒性的藥物，如使用RIF和EMB治療12月，在抗結核治療的前2月，最好加用另一抗結核藥如氟喹諾酮類藥物。對于艾滋病合并結核病患者，抗結核治療的療程可能需要延長。

對于所有接受抗結核治療的患者均應經常監測肝、腎功能和血小板計數，服用EMB的患者（尤其服藥達2月以上者）在每月對其進行隨訪時應注意患者視力變化情況。

2.3 耐藥結核病的治療

如果結核病對INH耐藥（伴或不伴有對鏈霉素耐藥），則應停用INH和鏈霉素，改用RIF、EMB及PZA治療6月；也可采用以下抗結核治療方案：RIF和EMB治療12月，在抗結核治療的前2月（或2月以上）加用PZA。

RIF耐藥結核桿菌感染尚無有效的治療方法，治療RIF耐藥結核桿菌感染者的失敗率高，治療后易復發。可使用INH、EMB和 一種氟喹諾酮類藥物（如左氧氟沙星）至少治療12～18月，在抗結核治療的前2月加用PZA。對于重癥患者，在抗結核治療的前2～3月可加用阿米卡星或卷曲霉素。耐多藥結核桿菌的治療應該個體化，應結合結核桿菌的耐藥性、能夠獲得的抗結核藥物種類、病情的嚴重程度以及合并感染的情況加以綜合考慮。

2.4 妊娠合并結核病的治療

妊娠合并結核病的治療與一般成人相同，但應注意以下情況：

1）INH對人無致畸作用，在妊娠及產后使用INH更易引起肝功能損害，因此，應注意監測肝功能。

2）RIF對人無致畸作用，因為接受RIF治療的孕婦，其生產的新生兒易出現RIF相關性出血性疾病，因此，接受RIF治療的孕婦所生產的新生兒應預防性使用維生素K以預防出血。

3）PZA對人無致畸作用，PZA在孕婦中應用的經驗極為有限。WHO及國際防癆與肺病聯合會建議孕婦結核病患者應使用PZA，如果抗結核化療方案中不包含PZA，那么抗結核療程至少為9月。

4）尚無證據表明EMB對人有致畸作用，成人服用EMB后可引起視力損害，但接受EMB治療的孕婦所生產的嬰兒尚未見出現視力損害。

2.5 艾滋病合并結核病患者的抗病毒治療

利福霉素是短程抗結核治療方案中的基本藥物，但是利福霉素與常用抗HIV藥物，即PIs和NNRTIs之間存在相互作用，對肝臟P450酶系統的誘導作用導致藥物代謝發生改變^［9］。在目前臨床應用的利福霉素中，RIF是最強的肝臟P450酶誘導劑，利福布丁的誘導作用明顯低于RIF。盡管利福霉素與抗病毒藥物存在相互作用，但利福霉素仍需用于接受抗病毒治療的艾滋病合并結核病患者中。

RIF或利福布丁均可以與核苷類反轉錄酶抑制劑（NRTIs）合用^［7］，利福布丁可以與PIs或NNRTIs（除地拉韋定）合用，但在某些合用方案中利福布丁和抗病毒藥物的劑量可能需要進行調整。依非韋倫（其劑量需要增加至800 mg/d）＋2種NRTIs的抗病毒方案與RIF合用時仍能取得良好的抗病毒療效。奈韋拉平與RIF合用時，奈韋拉平仍能保持足夠的血藥濃度，但是兩者合用后的療效尚無足夠的臨床資料支持，且兩者合用有增加肝臟損害的危險，因此，通常不宜合用。RIF不能與奈非那韋、沙奎那韋、茚地那韋、阿扎那韋及增強型蛋白酶抑制劑合用。

接受抗結核治療的患者開始抗病毒治療的最佳時間尚不清楚。為了減少結核桿菌的空氣傳播，抗結核治療應盡早進行。早期（在抗結核治療后的2～4 wk內）進行抗病毒治療有助于阻止HIV疾病的進展，但同時有可能增加藥物的不良反應以及發生IRIS的機率，嚴重時需要停止抗病毒和結核病治療。將抗病毒治療推遲至抗結核治療后的4～8 wk內進行，則有助于降低IRIS的發生率，提高患者服藥的依從性。臨床醫生應根據患者對抗結核治療的反應、不良反應發生情況以及患者服藥的意愿來進行個體化抗病毒治療。通常，應避免同時開始抗病毒和抗結核治療，多數情況下先抗結核治療4～8 wk以上，而后再進行抗病毒治療。在給予抗結核治療時，如果患者已經接受了抗病毒治療，此時需要對患者的抗病毒治療方案重新進行評價，必要時應調整抗病毒治療方案。

2.6 免疫重建炎性綜合征（IRIS）

合并結核病的艾滋病患者接受抗病毒治療時，由于其免疫系統對炎癥反應能力的加強，在最初的幾個月內（通常發生于HAART后的1～6 wk），其結核病的癥狀可能加重^{［10，11］}。艾滋病合并結核病患者中IRIS發生的比例為7%～36%，在CD4.+T淋巴細胞計數＜50/μL的患者中較為常見。除了發熱外，患者可有胸膜浸潤或者新結核病灶的出現，同時縱膈淋巴結或外周淋巴結腫大，皮膚或內臟出現結核膿腫、結核性關節炎或骨髓炎等。即使在HAART前已經進行了積極的抗結核治療，仍無法避免結核病IRIS的發生。

艾滋病患者出現結核病IRIS可使病情加重甚至死亡，在開始抗病毒治療前先完成結核強化期的治療可以減少因免疫重建導致的結核病的發生。通過有效的抗結核治療，大部分結核桿菌在強化期被殺滅，不會在抗病毒治療后因免疫重建而發病。因此，在治療艾滋病合并結核病時，原則上應首先治療結核，待患者顯示較好的臨床治療效果并完成強化期治療后，再開始抗病毒治療并繼續鞏固期的抗結核治療。對于某些病例，當醫生認為艾滋病對病人的威脅比出現免疫重建結核病的威脅更大時，可提前抗病毒治療的開始時間（抗結核治療后2～8 wk內）。在這種情況下，醫生應在抗病毒治療前密切觀察抗結核治療的臨床反應，并且積極處理各種并發癥。對于輕度的IRIS可使用非甾體類抗炎藥物進行治療，無需調整抗病毒和抗結核治療方案；對于重度IRIS患者可使用強的松或甲基強的松龍（1 mg/kg）進行治療，

1～2 wk后將激素逐漸減量^{［10，11］}。

3 艾滋病患者結核病預防

艾滋病防治應與結核病防治緊密結合，對艾滋病患者應及時實行結核病預防措施。研究顯示異煙肼的預防性用藥可減少發生活動性結核病的危險，但用藥之前必須排除活動性結核病。

3.1 一級預防

已確診的HIV感染者，當CD4.+T淋巴細胞計數＜200/μL時，可進行一級預防，其方案是：1）INH 300 mg，每日1次；利福噴丁600 mg，每周1～2次，連續服用4～6個月。2）INH 300 mg，每日1次，連續服用12個月。

已確診的HIV感染者，應先采用純化蛋白衍生物（PPD）作皮內試驗（TST）。只要TST陽性，即使無活動性結核，過去從未接受過活動性和潛伏性結核的治療，均應按潛伏性結核治療。藥物選用：INH 300 mg，每日1次或每周2次口服，共9個月；RIF或利福布丁每日1次，共4個月；或RIF或利福布丁聯合PZA，共2個月。

所有HIV感染者，無論其TST結果，年齡大小及以前是否接受過治療，只要密切接觸開放性結核患者，在除外活動性結核的診斷后，均應按潛伏性結核進行預防性化療。

HIV感染者禁忌接種卡介苗。

3.2 二級預防

完成抗結核治療療程的患者無需接受長期維持治療，但患者可能再次感染結核桿菌。

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（收稿日期：2008-10-10）