白細胞生長因子的合理應(yīng)用

中圖分類號：R969.3 文獻標識碼：c 文章編號：1006-1533(2009)09-0391-03

近年來，隨著臨床醫(yī)學(xué)和生物技術(shù)的發(fā)展，各種細胞因子在臨床得到廣泛應(yīng)用，其中促進白細胞生長的集落刺激因子(CSF)在臨床中的應(yīng)用尤為廣泛。但是，在應(yīng)用CSF中還存在一些欠規(guī)范和不合理之處。考慮到CSF的價格昂貴以及潛在的一些近期或遠期不良反應(yīng)，對CSF的使用仍然需要基于循證醫(yī)學(xué)的臨床規(guī)范或者指南來加以指導(dǎo)，盲目或者隨意擴大CSF的臨床使用指征是不合適的。

國內(nèi)尚缺乏真正基于循證醫(yī)學(xué)的CSF應(yīng)用指南。筆者在此介紹美國臨床腫瘤學(xué)會(ASCO)推出的白細胞生長因子應(yīng)用指南，后者最初于1994年發(fā)表，并經(jīng)1996、1997、2000和2006年的數(shù)次更新。這個指南的目的是指導(dǎo)藥物或者技術(shù)的合理應(yīng)用，同時推薦那些被證明有積極意義的治療方式。

1 ASCO關(guān)于促進白細胞生長的CSF應(yīng)用指南簡介

ASCO關(guān)于CSF的指南可以在ASCO網(wǎng)站(http：／／www..asco.org／guidelines／wbcgf)查尋。該指南一共包括12個部分，簡介如下。

1)一級預(yù)防性使用CSF。一級預(yù)防是指，如果病人存在某些特殊情況而具有粒細胞減少性發(fā)熱(FN)的高危險性，預(yù)防性地使用CSF預(yù)防FN。CSF一級預(yù)防性使用應(yīng)當(dāng)根據(jù)如下因素決定：年齡、既往病史、疾病特點和化療方案的骨髓毒性；需要或者推薦采用劑量密集型方案；臨床試驗資料表明FN危險性在20％或以上時。在以下特殊情況時可以考慮預(yù)防性使用CSF，即使FN風(fēng)險<20％：年齡>65歲；體力狀況很差；曾有FN；營養(yǎng)狀態(tài)差；有開放性傷口，或者有活動性感染；進展期的惡性腫瘤；強烈的前期治療；聯(lián)合放、化療；腫瘤骨髓侵犯造成的血細胞減少；其它嚴重的并發(fā)癥。

2)二級預(yù)防性使用CSF。二級預(yù)防是指，前一療程不曾一級預(yù)防性使用CSF，但經(jīng)歷了中性粒細胞減少的并發(fā)癥，本次考慮到無病生存時間、總生存時間或治療效果而不能減少化療劑量，故預(yù)防性地使用CSF。必須指出，尚缺乏CSF二級預(yù)防效益的隨機、對照研究結(jié)果。

3)CSF的治療性使用。治療性使用是指，在患者出現(xiàn)粒細胞減少或者發(fā)生FN時作為重要治療手段應(yīng)用。特別需要指出的是，對于沒有發(fā)熱感染的單純中性粒細胞減少患者，CSF不應(yīng)當(dāng)作為常規(guī)使用。即使在有發(fā)熱和中性粒細胞減少的患者中，CSF也不應(yīng)當(dāng)常規(guī)用作抗感染治療的輔助治療，除非患者的確存在粒細胞減少和伴有感染、發(fā)熱，并且具有以下高危因素：較長時間(>10d)和嚴重粒細胞減少(粒細胞9／L)；年齡>65歲；原發(fā)病未能控制；肺炎；高血壓和多器官功能不全；侵襲性真菌感染；入院后開始發(fā)熱。

4)為了增加化療強度和密度而使用CSF。有為數(shù)不多的臨床證據(jù)表明，在CSF保護下，增加化療密度(縮短化療間隔)在某些腫瘤的治療中可以提高療效。但是提高化療強度(增加劑量)的益處尚無明確臨床證據(jù)。特別需要指出的是，在CSF保護下，在標準方案基礎(chǔ)上提高化療的密度或強度應(yīng)當(dāng)僅限用于設(shè)計嚴謹和合理的臨床試驗，否則就應(yīng)有證據(jù)表明其有效性。

5)CSF用于造血干細胞移植輔助治療。CSF是外周血造血干細胞動員和采集的重要藥物，使用CSF動員外周血造血干細胞通常和化療聯(lián)合使用。移植后，特別是自體造血干細胞移植后使用CSF可以促進造血恢復(fù)，但對在異基因造血干細胞移植后使用CSF的利弊還有爭議。

6)在急性白血病和骨髓增生異常綜合征患者中使用CSF。

急性髓性白血病(AML)：CSF在誘導(dǎo)化療之后使用是合理的，55歲以上的患者也許從中獲益更多；CSF在完成鞏固治療后可以推薦使用；以CSF來“預(yù)激”，即使用CSF將白血病細胞從休眠狀態(tài)“激發(fā)”至活躍狀態(tài)，以利于化療藥物殺滅白血病細胞，但這還未作為常規(guī)推薦。

骨髓增生異常綜合征(MDS)：在那些有嚴重粒細胞缺乏和反復(fù)感染的患者中，可以考慮間歇性使用CSF以增加粒細胞量。

急性淋巴細胞性白血病(ALL)：推薦在完成誘導(dǎo)治療后數(shù)天或者首次緩解后使用CSF。

急性白血病復(fù)發(fā)：對于難治或復(fù)發(fā)的髓性白血病，應(yīng)當(dāng)慎重使用CSF甚至不用，因為此時CSF的預(yù)期效果僅僅是使粒細胞的減少略微縮短幾天而已，其它益處并不明顯。

7)CSF在放療加或不加化療患者中的使用。

聯(lián)合放、化療：對同時接受放療和化療的患者，應(yīng)當(dāng)避免使用CSF，特別是放療部位包括縱隔時。

單純放療：對于單純放療的患者，如果預(yù)期可能因為中性粒細胞減少而拖延治療，那么可以考慮使用CSF。

8)CSF在老年患者中的使用。有關(guān)老年患者預(yù)防性使用CSF來保證化療強度的資料不多。對于老年(>65歲)侵襲性淋巴瘤患者，在采用CHOP方案(環(huán)磷酰胺+阿霉素+長春新堿+強的松)或者更強烈的化療時，可以預(yù)防性使用CSF來減少FN和感染的發(fā)生。減少化療劑量對治療效果和患者生存不利，所以不推薦。特別須指出，除了在淋巴瘤老年患者中有臨床研究的證據(jù)外，還沒有足夠證據(jù)支持以年齡為基礎(chǔ)來預(yù)防性使用CSF。

9)CSF在兒科患者中的使用。特別要強調(diào)，在兒科患者中使用CSF應(yīng)當(dāng)以臨床規(guī)范為指南。在可能發(fā)生FN的兒科患者中，一級預(yù)防性使用CSF是合理的；二級預(yù)防性或者治療性使用CSF應(yīng)當(dāng)僅限用于高危兒科患者。兒科ALL患者的預(yù)后較好，考慮到CSF有繼發(fā)性髓性白血病或繼發(fā)性MDS的潛在危險，因此在兒科ALL患者中使用CSF應(yīng)當(dāng)非常謹慎。

10)CSF使用的起始時間、持續(xù)天數(shù)、劑量和給藥方式見下表1。

及對生命質(zhì)量的影響值得研究。

11)粒細胞集落刺激因子(G-CSF)和粒細胞-單核細胞集落刺激因子(GM-CSF)的比較。本指南在G-CSF和GM-CSF的效果比較方面，沒有推薦性意見。各種CSF藥物之間的臨床療效和毒、副作用、藥物經(jīng)濟學(xué)方面的比較，有待于未來的臨床研究。

12)CSF在放射損傷中的應(yīng)用。對那些遭受了致死劑量全身輻照、但輻照劑量尚未大到損傷器官立即致死的患者，應(yīng)當(dāng)立即給予CSF或者聚乙二醇化CSF治療。

ASCO在CSF指南最后指出：CSF的使用應(yīng)當(dāng)基于臨床的理由而不是經(jīng)濟的理由，而且CSF的藥物經(jīng)濟學(xué)效果以

2 討論

ASCO關(guān)于CSF的臨床指南，源自循證醫(yī)學(xué)原則和臨床實踐或臨床試驗的結(jié)果，具有很大的指導(dǎo)意義。美國國家癌癥綜合網(wǎng)(NCCN)也有類似的CSF臨床指南，但在很大程度上受到ASCO的CSF指南的影響。在國內(nèi)缺乏CSF指南的情況下，ASCO的CSF指南具有很強的借鑒和指導(dǎo)意義。以下是筆者對于本指南的一些體會。

1)CSF最主要的應(yīng)用指征之一是粒細胞減少伴有感染、發(fā)熱，但是即使是在粒細胞減少伴有感染的患者中，CSF的適應(yīng)證仍然應(yīng)當(dāng)?shù)玫絿栏窨刂啤Ｖ挥心切┝＜毎麌乐鼗蛘叱志萌狈Α⒒蛘咄瑫r具有高危因素的患者，才應(yīng)當(dāng)使用CSF。對于粒細胞減少伴有感染的患者，最重要的治療應(yīng)該建立在及時、準確的病原學(xué)檢查和有效的抗感染藥物上，盲目使用CSF不但會增加醫(yī)藥費用，還會帶來一些不良反應(yīng)，同時也不會提高臨床療效。至于少數(shù)情況下，為了滿足“手術(shù)要求”、“用藥要求”的血常規(guī)“指標”而使用CSF，明顯缺乏臨床合理性。對于由一些藥物或者系統(tǒng)性疾病引起的粒細胞輕、中度減少，基于改善血常規(guī)指標而使用CSF，也是缺乏科學(xué)依據(jù)的。

2)CSF另外一個主要的應(yīng)用指征是化療后引起的粒細胞減少。化療后粒細胞嚴重減少，常常會造成感染或者使得感染難以控制。ASCO專門制定了一個基于臨床實踐的標準，即如果粒細胞減少造成的感染威脅概率超過20％，則推薦使用CSF。概率的計算方法來自于臨床實踐，因此具有指導(dǎo)意義。詳細的資料可以參考ASCO網(wǎng)站的指南全文。在此，筆者僅僅指出，臨床中并非所有粒細胞減少都需要使用CSF，應(yīng)當(dāng)充分權(quán)衡CSF的藥效和患者的危險程度，方可作出恰如其分的臨床決策。

3)CSF的出現(xiàn)，使得化療的強度得到相當(dāng)大的保證，也使得加大化療劑量成為可能。但是值得思考的問題是，伴用CSF的化療效果并未得到根本性提高。這一事實提示，設(shè)計出更合理和更有效的化療方案才是提高腫瘤治療療效的主要途徑。通過CSF保護來提高化療強度，至少從現(xiàn)有臨床資料看不是上上之策。

4)ASCO指南中關(guān)于使用CSF“預(yù)激”化療的態(tài)度是偏于謹慎的。近年來的l臨床實踐證實，設(shè)計合理的“預(yù)激”化療，包括CSF“預(yù)激”加溫和化療的CAG方案(G-CSF聯(lián)合阿克拉霉素和小劑量阿糖胞苷)，以及CSF“預(yù)激”加強烈化療的FLAG方案(G-CSF聯(lián)合氟達拉賓和中、大劑量阿糖胞苷)，在AML的治療中取得了良好療效。現(xiàn)在多數(shù)學(xué)者認為，“預(yù)激”化療具有一定的臨床療效和應(yīng)用潛力。

5)對于老年和兒科患者使用CSF，ASCO的推薦意見非常值得參考。

6)對于CSF的不良反應(yīng)值得重視。患者對CSF一般耐受性良好，但是偶爾也會發(fā)生脾臟破裂等嚴重不良反應(yīng)。在外周血造血干細胞動員中，ASCO推薦使用10／μg／kg。筆者單位在實際工作中，無論對于健康供者還是腫瘤患者，采用5μg／kg的劑量，同樣可以取得滿意效果。因此，臨床使用中不宜過分追求高劑量，在追求療效的同時，始終不能忘記藥物所無法避免的不良反應(yīng)。

期待未來有基于中國人群臨床資料的CSF臨床使用指南問世，這樣必將使得中國醫(yī)務(wù)工作者和中國的患者獲益更多。