阿爾茨海默氏病治療藥物臨床評(píng)價(jià)

中圖分類號(hào)：11971.9 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A 文章編號(hào)：1006－1533(2009)10－0454－03

阿爾茨海默氏病(Alzheimer’s disease，AD)是導(dǎo)致癡呆的最主要原因，臨床上以認(rèn)知功能和功能能力進(jìn)行性地下降并出現(xiàn)行為和精神癥狀為特征。不過(guò)，AD的病因至今尚未完全明確。由于早期研究證實(shí)，AD發(fā)病與膽堿能和谷氨酸能神經(jīng)遞質(zhì)的破壞有關(guān)，故制藥公司開(kāi)發(fā)上市了兩類AD對(duì)癥治療藥物：一類是膽堿酯酶抑制劑，另一類為N－甲基－D－天冬氨酸(NMI)A)受體拮抗劑。本文根據(jù)薈萃分析和合并分析結(jié)果，就這兩類藥物的療效和耐受性等作一全面評(píng)價(jià)。

1 膽堿酯酶抑制劑

現(xiàn)已獲準(zhǔn)上市的膽堿酯酶抑制劑包括他克林(tacrine)、鹽酸多奈哌齊(donepezil hydroehlorlde，以下簡(jiǎn)稱為多奈哌齊)、酒石酸卡巴斯汀(Hvasfigmine tartrate，以下簡(jiǎn)稱為卡巴斯汀)和氫溴酸加蘭他敏(galantamine hydrobromide，以下簡(jiǎn)稱為加蘭他敏)4個(gè)藥物。其中他克林曾是全球范圍內(nèi)獲準(zhǔn)治療AD的第一個(gè)藥物和第一個(gè)膽堿酯酶抑制劑，但因該藥副反應(yīng)較大且存在較大的肝毒性，故在多奈哌齊等第二代膽堿酯酶抑制劑相繼上市后，目前臨床實(shí)際已極少應(yīng)用。

1.1 多奈哌齊

多奈哌齊為乙酰膽堿酯酶的特異性和可逆性抑制劑，是迄今研究最廣泛的一個(gè)膽堿酯酶抑制劑。一項(xiàng)對(duì)15項(xiàng)多奈哌齊治療輕至中度AD的隨機(jī)、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)的合并分析證實(shí)，多奈哌齊5 mg／d和10 mg/d治療12、24和52wk均能顯著改善以《阿爾茨海默氏病評(píng)估量表——認(rèn)知分量表(ADAS－Cog)》和《簡(jiǎn)易精神狀態(tài)診查表(MMSE)》得分變化衡量的認(rèn)知功能，同時(shí)對(duì)以《臨床醫(yī)師面訪印象變化量表(CIBIC plus)》衡量的綜合評(píng)估和以《神經(jīng)精神病學(xué)癥狀問(wèn)卷表(NPI)》衡量的行為癥狀改善亦有一定益處。該合并分析還得出了如下結(jié)論：多奈哌齊低、高劑量治療的認(rèn)知功能改善作用相似，但認(rèn)知功能得分平均改善程度較低，且不應(yīng)被認(rèn)為具有臨床顯著益處(ADAS－Cog得分變化≤4分)。另一項(xiàng)對(duì)多奈哌齊治療各種嚴(yán)重程度AD和其它類型癡呆癥的隨機(jī)、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)的廣泛性回顧性研究也發(fā)現(xiàn)，多奈哌齊10 mg／d治療能夠顯著降低ADAS－Cog平均得分(降低2.80，P<0.001)，但MMSE得分沒(méi)有顯著變化。多奈哌齊治療亦能顯著改善CIBIC plus和《多套臨床癡呆評(píng)級(jí)總和量表(cDR)》得分(分別降低0.45和0.44，P均<0.001)。多奈哌齊的耐受性已在多項(xiàng)薈萃分析中得到評(píng)價(jià)，結(jié)果顯示該藥5 mg／d和10 mg／d治療都能被很好耐受。多奈哌齊組因副反應(yīng)而中止治療的患者比例高于安慰劑組。不過(guò)，一項(xiàng)薈萃分析發(fā)現(xiàn)，這種現(xiàn)象僅在使用多奈哌齊高劑量時(shí)才具顯著性。

1.2 卡巴斯汀

卡巴斯汀為一強(qiáng)力乙酰膽堿酯酶和丁酰膽堿酯酶抑制劑，和研究的程度均不及多奈哌齊。一項(xiàng)對(duì)11項(xiàng)卡巴斯汀隨機(jī)、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)的薈萃分析將各試驗(yàn)數(shù)據(jù)分為低劑量(1～4 mg/d)和高劑量(6～12 mg／d)并再按治療期(12、18和26 wk)進(jìn)一步分組進(jìn)行研究，結(jié)果證實(shí)卡巴斯汀低、高劑量治療都能顯著改善ADAS－Cog和MMSE得分，其中高劑量組治療26 wk后獲得的得分改善最大。綜合評(píng)估得分方面，高劑量組在所有時(shí)間節(jié)點(diǎn)均獲改善，而低劑量組僅在26 wk時(shí)才呈顯著改善。高劑量組以《阿爾茨海默氏病協(xié)作研究——日常生活能力量表(ADCS－ADL)》衡量的功能能力也獲改善。但卡巴斯汀高劑量組因副反應(yīng)而中止治療的患者比例高于低劑量組。另一項(xiàng)薈萃分析比較了卡巴斯汀對(duì)疾病進(jìn)展迅速和認(rèn)知功能下降緩慢兩組AD患者的療效，結(jié)果發(fā)現(xiàn)疾病進(jìn)展迅速患者能夠獲得更大的認(rèn)知功能改善。

1.3 加蘭他敏

加蘭他敏除具膽堿酯酶抑制活性外，還能刺激煙堿受體釋放乙酰膽堿，增強(qiáng)膽堿能系統(tǒng)功能。一項(xiàng)對(duì)加蘭他敏治療AD的隨機(jī)、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)的薈萃分析顯示，加蘭他敏16～32 mg／d治療3和6個(gè)月均能顯著改善認(rèn)知功能，且ADAS－Cog得分改善>4分的患者比例較安慰劑組顯著更高。另一項(xiàng)對(duì)7項(xiàng)加蘭他敏16～32 mg／d治療AD的隨機(jī)、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)的合并分析也證實(shí)，加蘭他敏治療能夠顯著改善認(rèn)知功能，并對(duì)功能能力、綜合評(píng)估和行為癥狀改善有效。

1.4 膽堿酯酶抑制劑間比較

一項(xiàng)對(duì)上述三種膽堿酯酶抑制劑治療輕至中度AD的隨機(jī)、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)的薈萃分析證實(shí)，膽堿酯酶抑制劑治療能較安慰劑顯著改善“綜合響應(yīng)”(定義為CIBIC plus或《臨床綜合印象變化量表》得分有所改善)和“認(rèn)知響應(yīng)”(定義為ADAS－Cog得分改善>4分，即此改善具有臨床顯著性)，且三種膽堿酯酶抑制劑在這兩指標(biāo)上的療效相似。該薈萃分析顯示，膽堿酯酶抑制劑治療組中獲得綜合響應(yīng)和認(rèn)知響應(yīng)的患者比例分別較安慰劑組多9和10個(gè)百分點(diǎn)，相應(yīng)的需治療數(shù)(NNT，指使1例患者達(dá)到預(yù)定療效需治療的患者數(shù))分別為12和10。另一項(xiàng)柯克倫數(shù)據(jù)庫(kù)(cochrane Database)合并分析考察了三種膽堿酯酶抑制劑與安慰劑對(duì)照治療各種嚴(yán)重程度AD的13項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn)數(shù)據(jù)，結(jié)果證實(shí)多奈哌齊、卡巴斯汀和加蘭他敏都能改善輕至中度AD患者的認(rèn)知功能、日常活動(dòng)能力、行為癥狀和綜合評(píng)估得分，但這些改善的程度都僅在適度程度。該合并分析還發(fā)現(xiàn)，三種膽堿酯酶抑制劑間的療效沒(méi)有差異，但多奈哌齊的耐受性優(yōu)于卡巴斯汀。另一項(xiàng)旨在比較多奈哌齊和加蘭他敏療效的薈萃分析也證實(shí)，這兩藥物的認(rèn)知功能改善作用相似，且致ADAS－Cog得分變化幅度均較小。此外，其它合并分析發(fā)現(xiàn)，多奈哌齊和卡巴斯汀對(duì)綜合評(píng)估得分的改善作用似較加蘭他敏更大一些。副反應(yīng)方面，多奈哌齊的發(fā)生率最低，卡巴斯汀的發(fā)生率最高。

在許多膽堿酯酶抑制劑的隨機(jī)、對(duì)照以及開(kāi)放性試驗(yàn)中，行為癥狀常是研究的第二療效終點(diǎn)。一項(xiàng)近期完成的回顧性研究證實(shí)，接受膽堿酯酶抑制劑治療的大多數(shù)患者的NPI得分獲得改善，由此表明這類藥物對(duì)AD相關(guān)行為癥狀治療也有益。另一項(xiàng)薈萃分析評(píng)價(jià)了膽堿酯酶抑制劑對(duì)AD患者神經(jīng)精神病學(xué)癥狀的作用，結(jié)果顯示所有三種膽堿酯酶抑制劑都能改善NPI和ADAS一非認(rèn)知分量表得分。

2 NMDA受體拮抗劑

谷氨酸能系統(tǒng)是除膽堿能系統(tǒng)外的又－AD治療靶的。有關(guān)研究已經(jīng)指出，AD中存在的過(guò)量谷氨酸會(huì)激活NMDA受體，最終導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞死亡。現(xiàn)已獲準(zhǔn)上市的NMDA受體拮抗劑僅有鹽酸美金剛(memantine hydroehlo-ride，以下簡(jiǎn)稱為美金剛)這一個(gè)藥物。美金剛屬非競(jìng)爭(zhēng)性NMDA受體拮抗劑，能抑制NMDA受體的興奮性。體內(nèi)研究還顯示，美金剛能保持和恢復(fù)長(zhǎng)時(shí)程效應(yīng)增強(qiáng)，故也具神經(jīng)保護(hù)作用。需指出的是，美金剛至今仍是歐美批準(zhǔn)治療包括中至重度AD在內(nèi)的各種嚴(yán)重程度AD的兩個(gè)藥物之一(另一藥物為多奈哌齊)。

一項(xiàng)對(duì)6項(xiàng)美金剛治療AD的隨機(jī)、對(duì)照試驗(yàn)的合并分析發(fā)現(xiàn)，美金剛治療24 wk能較安慰劑顯著改善認(rèn)知、記憶和語(yǔ)言能力以及行為癥狀，同時(shí)其治療患者的認(rèn)知功能下降幅度也顯著更低。一項(xiàng)對(duì)6項(xiàng)美金剛隨機(jī)、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)的薈萃分析還考察了該藥對(duì)AD臨床惡化(定義為認(rèn)知功能、綜合評(píng)估或功能能力得分的下降)的影響，結(jié)果證實(shí)美金剛治療患者發(fā)生任何臨床惡化或顯著臨床惡化的比例顯著低于安慰劑組。另一項(xiàng)對(duì)6項(xiàng)美金剛治療中至重度AD的Ⅲ期、隨機(jī)、對(duì)照試驗(yàn)的薈萃分析評(píng)價(jià)了美金剛對(duì)認(rèn)知功能、功能能力、綜合評(píng)估和行為癥狀的作用，結(jié)果顯示美金剛能夠顯著改善這4種指標(biāo)的得分，但得分改善的程度與膽堿酯酶抑制劑改善認(rèn)知功能的作用相似。一項(xiàng)柯克倫數(shù)據(jù)庫(kù)薈萃分析還比較了美金剛治療輕至中度和中至重度AD的療效，結(jié)果發(fā)現(xiàn)美金剛能較安慰劑顯著改善中至重度AD患者的認(rèn)知功能、綜合評(píng)估、功能能力和行為癥狀，但輕至中度AD患者接受美金剛治療卻僅可獲得認(rèn)知功能和綜合評(píng)估這兩種指標(biāo)的改善。即：美金剛治療中至重度AD更有效。美金剛的耐受性很好。多項(xiàng)合并分析結(jié)果表明，美金剛治療的副反應(yīng)發(fā)生率與安慰劑組間沒(méi)有顯著差異。總之，迄今為止的研究數(shù)據(jù)證實(shí)，美金剛治療中至重度AD不僅對(duì)綜合評(píng)估、功能能力和行為癥狀改善有益，而且能夠適度改善認(rèn)知功能，同時(shí)耐受性優(yōu)異。

3 結(jié)語(yǔ)

盡管對(duì)總計(jì)包括上萬(wàn)例AD患者的眾多隨機(jī)、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)的合并分析或薈萃分析結(jié)果一致顯示，膽堿酯酶抑制劑和美金剛等現(xiàn)有AD治療藥物的療效具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性，但因衡量療效的量表得分改善程度多在適度程度，故臨床醫(yī)師對(duì)這種療效是否同時(shí)也具臨床顯著性尚有疑義。某些醫(yī)師相信，有關(guān)研究已經(jīng)證實(shí)，膽堿酯酶抑制劑能夠改善AD患者的認(rèn)知功能、綜合評(píng)估、功能能力和行為癥狀。不過(guò)，持此觀點(diǎn)的醫(yī)師亦坦承，許多試驗(yàn)的治療期(通常為6個(gè)月)太短，而臨床需要考察這類藥物的更長(zhǎng)期療效。另外，由于許多重要試驗(yàn)存在方法學(xué)上的局限性，這些試驗(yàn)報(bào)告的數(shù)據(jù)也難被認(rèn)為具有臨床顯著性。為解決上述問(wèn)題，目前臨床正在進(jìn)行多奈哌齊和加蘭他敏等的多項(xiàng)設(shè)計(jì)更為科學(xué)的長(zhǎng)期研究(治療期≥2年)以及美金剛和加蘭他敏等的大型對(duì)照試驗(yàn)。

除此之外，隨著基礎(chǔ)研究發(fā)現(xiàn)，β－淀粉樣蛋白和T蛋白是AD發(fā)病的關(guān)鍵神經(jīng)病理學(xué)因子，現(xiàn)臨床也在積極開(kāi)發(fā)以β－淀粉樣蛋白和t蛋白等為作用靶的新型AD治療藥物(見(jiàn)表1)。一旦這些新藥在今后獲準(zhǔn)上市，AD治療方案及其療效可望得到相應(yīng)的優(yōu)化和提高。