維生素Ｄ　疾病防治領域的“明日之星”？

楊進剛

對于維生素D，我們一定不會陌生，而且可能只要提到預防和治療佝僂病，就會想到需要補充維生素D。但越來越多的研究發現，維生素D的作用遠非如此，不僅可調節血鈣水平，還與心血管疾病、糖尿病、腫瘤、自身免疫性疾病、感染性疾病等密切相關，有關補鈣和補充維生素D觀念也有了更新。

正因為如此，有關維生素D的新認識還入選了2008年WebMD的十大健康新聞。而且隨著研究的日益廣泛和深入，維生素D有望成為疾病防治領域的“明日之星”。作為社區醫師，了解維生素D的多項作用，跟上觀念更新的步伐，并將其作用與日常診療工作巧妙結合起來必將大有裨益。

維生素D屬脂溶性激素原，在肝臟羥化為25羥維生素D[25(OH)D]，再于腎臟羥化為1，25二羥維生素D[1，25(OH)D]，1，25(OH)D的生理活性較高。

半數美國人患維生素0缺乏癥

多數專家認為，25(0H)D<20ng／m1應考慮存在維生素D缺乏，21～29 ng／ml可認為是維生素D不足，目前適宜的25(0H)D≥30 ng／ml。

美國營養和健康調查發現維生素D缺乏者遠遠高于預計水平，可達25％～57％，估計主要與光照時間不足有關，其他危險因素還包括年老、空氣污染、吸煙、肥胖、營養不良、腎臟病、肝病、藥物(糖皮質激素、抗驚厥藥、抗排異藥和抗HIV藥)等。

心血管病：維生素D缺乏是始作俑者

流行病學研究發現，心肌梗死、腦卒中、心力衰竭、糖尿病和外周動脈疾病患者中維生素D不足或缺乏較為常見。

冠心病在冠狀動脈病變相似的患者中，低維生素D者發生猝死的風險明顯升高。另一項研究發現，25(0H)D≤15 ng／ml者的心肌梗死發病率明顯高于≥30 ng／ml者。一項長達8年的隨訪發現，補充維生素D可降低冠心病患病率。近期的Meta分析納入了18項隨機對照試驗的37 000人，證實維生素D攝入>500 IU／日可降低心血管死亡和全因死亡。

高血壓病動物實驗發現，維生素D信號轉導系統受損可導致腎素一血管緊張素一醛固酮系統(RAS)激活，引起高血壓和心肌肥厚。2項前瞻研究均提示，維生素缺乏的男性(<15ng／ml)高血壓發病率是正常人的6.13倍，女性為2.67倍。6周的紫外線照射可使輕度高血壓患者的25(OH)D升高162％，收縮壓和舒張壓均下降6mmHg。有研究者報告，注射型維生素D3(calcitriol)不僅具有降壓功效，還可逆轉胰島素抵抗。Wang L等還發現飲食攝入維生素D和高鈣也可減少高血壓發生。

心力衰竭很多心力衰竭(HF)患者存在嚴重維生素D缺乏和甲狀旁腺功能亢進。利尿治療可促進鈣磷丟失，激活RAS，引起繼發性甲狀旁腺功能亢進癥、骨吸收和鈣過度沉積至心臟組織中。維生素D缺乏可致繼發性高甲狀旁腺素血癥，當HF患者血清甲狀旁腺素水平≥47 pg／ml時．HF患者需要住院的風險明顯升高。NYHAⅢ級以上的HF患者中嚴重維生素D缺乏(49 ng／m1)者占17％，而補充維生素D可顯著降低甲狀旁腺素和腫瘤壞死因子水平。而且，維生素D不足可致繼發性高甲狀旁腺素血癥，當HF患者血清甲狀旁腺素水平≥47 pg／ml時．需要住院的風險將明顯升高。

代謝綜合征胰腺存在VDR，可調節胰島素的分泌和敏感性。多項研究發現，維生素D缺乏者存在代謝綜合征高風險，補充維生素D可使肥胖者的胰島素敏感性改善60％，其作用甚至強于二甲雙胍和曲格列酮。

他汀的多效性一項研究發現，服用阿托伐他汀12個月后，維生素D缺乏癥的患者減少了57％～75％。在人的成骨細胞中，他汀類藥物可促進護骨素合成，因此服用他汀的婦女骨密度顯著高于未服用此類藥物者。

補充維生素D降低糖尿病風險

1型糖尿病流行病學調查顯示．1型糖尿病(T1DM)發病率與地域、季節有關，與每月日照時間呈負相關。1歲內補充維生素D至少2 000 IU／日的兒童，隨訪31年后，罹患TIDM的風險降低80％。而且，只要補充維生素D即可降低TIDM風險，以規律、足量補充至少2 000IU／日的效果最佳。

2型糖尿病維生素D缺乏在2型糖尿病(T2DM)患者中更常見。1，25(OH)D可使細胞內鈣濃度上升，導致胰島素分泌受損和糖耐量下降。研究發現，隨空腹血糖水平升高，25(OH)D水平降低，25(OH)D<40 nmol／L時血糖升高更顯著。Bofissova等發現，治療前70％的T2DM患者存在維生素D缺乏癥，治療后25(OH)D平均增長75.8％，其中70％恢復正常；第一時相胰島素分泌顯著增加34.3％，胰島素抵抗減少21.4％，與治療后25(OH)D水平明確相關。

因此，有學者提出，尤其對初診者，冬季補充維生素D可能是T2DM的綜合治療方法之一，聯合短期胰島素泵強化治療效果更佳。

妊娠期糖尿病一項評價血清25(OH)D與孕婦糖代謝的相關研究共分析了307名孕婦，其中264名孕婦在孕中期進行糖耐量試驗時接受25(OH)D水平檢測，這部分婦女發生妊娠期糖尿病的風險較高。結果也發現，維生素D與空腹血糖水平呈負相關。

腫瘤防治：不可忽視維生素D缺乏

美國流行病學家觀察到，在某些陽光照射充足的地區，結直腸癌等腫瘤的死亡率較低。他們猜想體內維生素D可能對某些腫瘤，如前列腺癌和結腸癌等有防治作用。進一步研究后發現，長期服用維生素D的女性發生結腸癌的風險降低67％，紫外線照射量與非皮膚癌死亡存在反向關系。

Freedman等的研究發現，乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌結腸癌發病與光照時間呈負相關，皮膚癌發病則與光照差異呈正相關。關于曬太陽導致皮膚癌風險增加，有專家指出，曬太陽每導致1例皮膚癌的同時，維生素D能預防30例癌癥死亡事故。

對12萬人的長期隨訪調查發現，服用維生素D 300～449 IU／日者患胰腺癌的風險比不服用者低43％，服用維生素D 150～299 IU／日者比<150 IU／日者低22％。

其他疾病：缺乏維生素D罪責難逃

肌病肌痛和乏力是女性嚴重維生素D缺乏癥的主要臨床表現。在非特異骨骼肌疼痛的患者中，93％存在25(OH)D缺乏，其中28％為嚴重不足。研究發現，補充維生素D降低跌倒的風險主要為肌肉功能改善，力量加強。服用他汀類藥物所致肌痛的部分原因可能由于維生素D缺乏，而補充維生素D則可能改善他汀相關肌痛。

預防跌倒據估計，>65歲的老人約30％每年發生1次跌倒，>80歲

者該比例高達40％～50％，而跌倒是老年人外傷致殘的最主要原因。隨機雙盲對照試驗證實，補充維生素D 800IU／日者的跌倒風險最低，而補充200～600 IU／日者該風險無差異。Meta分析提示，與補鈣或安慰劑者相比，維生素D可使跌倒危險降低22％，且不依賴于性別、額外補鈣、維生素D補充種類及時程。目前認為，維生素D降低骨折風險除改善骨密度外，還可直接改善肌力。

自身免疫性疾病維生素D可多方位調控機體的免疫功能，包括調節樹突細胞分化、淋巴細胞增殖和細胞因子排泌。動物實驗證實，補充維生素D對于多種自身免疫性疾病有治療作用，如自身免疫性腦脊髓炎、抗原誘導性關節炎、TIDM、炎癥性腸病、自身免疫性甲狀腺炎和系統性紅斑狼瘡等。最近研究證實，高維生素D狀態與遠期多發性硬化癥發生率低有關。

結核病臨床研究顯示，約50％以上的結核病患者存在維生素D低下，原因主要包括：①飲食中維生素D含量不足，接受陽光照射少且體內合成不足：②利福平、異煙肼等抗結核藥物可引起血清維生素D水平下降。因此結核病患者不僅易發維生素D缺乏，甚至可出現軟骨病。為預防上述風險，專家建議將補充維生素D作為抗結核病的重要輔助治療手段。

此外，維生素D缺乏還與乳糜瀉、囊性纖維化和肝臟疾病有關。

補充維生素D優于補鈣

補充維生素D的獲益和安全性明顯優于鈣劑。近期研究發現，補鈣可能增加心血管事件，特別在慢性腎功能不全患者，因為鈣劑可能加速動脈鈣化。相比，冠狀動脈鈣化程度與維生素D水平呈反比。

美國政府建議，年齡<50歲者每日應攝入維生素D 200 IU，50～70歲者為400 IU，>70歲者為600 IU。美國兒科學會建議兒童和青少年每日維生素D的攝入量應為400 IU，并需要從出生一直維持到青春期。有研究發現，多數情況下，機體所需的維生素D為1000～2 000 IU，因而有專家呼吁應將每日維生素D的攝入量提至800～2000Iu。FDA的營養指南認為，每日攝入2000Iu的維生素D是安全的。

一般情況下，每攝入100 IU維生素D，可使25(OH)D水平升高1ng／ml。普通維生素D膠囊400～500IU，相比維生素D3的效果更好。對于維生素D缺乏者，每周的補充量應為5萬IU，連續8～12周。此后，可繼續每隔2周給予5萬IU或每日1000～2000 IU。

美國臨床藥學和美國國家腎臟基金會指南建議：25(OH)D低于5 ng／ml時，每周補充維生素D 5萬U，持續12周，而后每月補充5萬U，持續6個月：25(OH)D在5～15 ng／ml，每周補充5萬u，持續4周，然后每月補充5萬u，持續6個月；25(OH)D在15～30 ng／ml，每月補充5萬U，持續6個月。