硝苯地平控釋劑型的特點和臨床優勢

樊朝美

硝苯地平已經在臨床上應用了30多年，由于其價廉物美，療效確切，至今仍然發揮著重要的治療作用。

硝苯地平的發展歷程

1966年，德國拜耳公司的科學家合成了硝苯地平，它是第1個二氫吡啶類的鈣通道阻滯劑，從此揭開了人類治療心血管疾病的新篇章。1975年，硝苯地平用于治療冠心病心絞痛，并取得了令人滿意的療效，迄今硝苯地平仍是治療心絞痛的主要藥物之一。1980年硝苯地平開始用于治療高血壓以來，也取得了顯著療效，為鈣通道阻滯劑作為基本降壓藥奠定了基礎，也為研制新一代鈣通道阻滯劑立下汗馬功勞。

由于硝苯地平在冠心病和高血壓領域出色的療效，1980年硝苯地平獲得了國際醫藥界的最高榮譽—普林格斯獎。1992年拜耳公司研發出高科技控釋劑型——硝苯地平控釋片(拜新同)，開創了高血壓藥物治療“1日1次”的全新模式。迄今為止，包括中國在內，全球有數以億計的高血壓患者服用硝苯地平，并從中獲益。硝苯地平控釋劑型臨床藥理特點及優勢眾所周知，短效制劑如硝苯地平普通片不能24小時平穩降壓，因為服藥后血藥濃度很快上升并達到峰值，這一峰值通常遠遠超出有效治療血藥濃度的上限，這時并不增加降壓療效，但增加了不良反應：隨后血藥濃度較快下降，數小時后降至谷底，不能有效降壓，因此需要1天多次服藥。這種血藥濃度在1天內幾次明顯波動的狀態可激活交感神經系統，增加了發生心血管病事件的危險性。

硝苯地平控釋劑型完全改變了硝苯地平普通片劑的藥代動力學。長效鈣通道阻滯劑硝苯地平控釋片，是利用控釋技術制造的控釋硝苯地平(Nifedipine GITS)，由藥物層、半透膜、吸水膨脹推動層、激光釋放小孔組成。半透膜只能通過水分子，而不能通過藥物分子。當藥物進入體內時，水分子透過半透膜進入藥片內部，采用推一拉滲透泵原理的吸水膨脹推動層吸水后勻速膨脹，緩慢地推動藥物層從精確孔徑的激光釋放小孔衡量釋放。硝苯地平控釋片已成為安全、平穩、有效的抗高血壓藥物。控釋技術可使藥物血藥濃度平穩地維持至24小時以上，故每天只服1次。控釋劑型無普通常釋制荊的“突釋”(dosedumping)現象，故可減輕藥物對胃腸的刺激，可避免血藥峰濃度過高所致的不良反應如頭脹、頭痛、面紅及心率加快等。當水分進入片芯后，隨即開始持續釋放藥物，無延遲釋放現象，故起效亦較快，并且緩慢釋放達到血藥濃度高峰從而平穩地維持降壓，并能減少藥物不良反應。

長效制劑除了控釋劑型外，還有緩釋劑型(如非洛地平緩釋片)和長半衰期藥物(如氨氯地平)。這兩類制劑都屬于長效制劑，但在平穩性方面還是有差別。長半衰期的藥物還有一個潛在的問題，由于它在體內消除緩慢，因此用于肝腎功能損害等患者時可能會發生藥物蓄積，進而不良反應增多。緩釋制劑通過工藝設計，可以使血藥濃度的峰值處在有效治療區域內，減少了峰值濃度過高帶來的不良反應：但緩釋制劑采用的是非恒速的一級釋放模式，血藥濃度在達峰之后即緩慢下降，也有峰谷現象，且最后階段的血藥濃度往往不足以有效降壓。

長效不等于平穩，這和藥物的各項參數及臨床證據密切相關。目前抗高血壓藥物最常見的長效藥物為控釋劑、緩釋劑和長半衰期藥物，它們的平穩性是有本質區別的。長半衰期藥物，利用其較長的藥物消除半衰期，通過給藥的疊加效應來達到相對的平穩，但在給藥間隙會有波動。控釋劑型和緩釋劑型雖然都可以使藥物緩慢釋放，但其藥代動力學的特點并不相同。緩釋劑型的釋放是藥物隨時間的推移釋放的藥量逐漸減少，屬于一級動力學，不能達到真正的平穩。控釋劑型釋放則屬于零級動力學，即藥物的釋放量始終是恒速、等量的，能達到真正的平穩、長效。

鈣通道阻滯劑的降壓效果較強，但降壓后會反射性激活交感神經，從而導致不良反應增加。硝苯地平控釋片藥物在體內24小時均勻地釋放，大程度地降低了對交感神經活性的影響。血漿去甲腎上腺素水平可以衡量交感神經激活的程度，去甲腎上腺素水平增高，則表明交感神經被激活。有研究顯示，控釋硝苯地平對去甲腎上腺素水平幾乎沒有影響，而長半衰期制劑氨氯地平則會使去甲腎上腺素水平增高5096以上。另外有研究顯示：與硝苯地平控釋片相比，非洛地平緩釋片顯著升高了去甲腎上腺素水平超過50％(P＜0.05)，同樣增加了交感神經活性。提示控釋制劑幾乎不激活交感神經。