防曬劑及其安全性研究

李　宏／編譯

日光照射是光致癌、光老化和光過敏的主要原因。所以，光防護是一個重要的話題。在預(yù)防皮膚癌的對策中，穿防曬服、戴遮陽帽將日光照射降到最低等方法肯定要比單純使用防曬劑更有效。但是這種方法通常并不被人們接受，在全球范圍內(nèi)情 況大體如此。室外活動時使用防曬劑是一種重要的防曬方式。迄今為止，涂敷大量防曬劑是發(fā)揮防曬劑功效的最重要的手段，其次是涂敷的均勻程度以及防曬劑的特定吸收波長。

全球防曬劑市場繁榮發(fā)展，品種繁多，各地區(qū)之間也有差異。盡管如此也不能為了延長日光照射時間而濫用防曬劑。

一般建議患者涂敷物理防曬劑或者廣譜防曬劑防護UVA和UVB輻射。UVB射線照射皮膚產(chǎn)生活性氧簇并引發(fā)炎癥級聯(lián)反應(yīng)（inflammatory cascade），誘發(fā)皮膚出現(xiàn)紅斑。大豆異黃酮和大豆染料木素已經(jīng)顯示出潛在的抗癌作用和防光老化作用。大豆染料木素抑制紫外輻照DNA氧化性損傷并調(diào)節(jié)UVA激活的信號傳導(dǎo)途徑，從而阻止光致癌的發(fā)生和加速。這些現(xiàn)象引起了科學(xué)家們的重視，令防曬劑的安全性成為一個普遍的課題。

一、防曬劑的安全性

幾項研究表明，定期使用防曬劑的消費者患光化性角化?。╝ctinic keratoses）和鱗狀上皮細胞癌（squamous cell carcinomas）的人數(shù)降低，但是，患基底細胞癌（basal cell carcinomas）的人數(shù)沒有下降。而且，基于一項為期3年的兒童使用防曬劑隨機對照臨床試驗的數(shù)學(xué)模型顯示，與僅使用賦形劑的兒童相比，使用SPF30防曬劑的兒童發(fā)生痣的人數(shù)減少30%-40%。已經(jīng)證實，使用防曬劑能夠削弱在校白人兒童特別是長有雀斑的兒童間歇性日光照射身體部位新痣的發(fā)展。黑素細胞痣的密度被視為發(fā)生皮膚惡性黑素瘤的重要前兆。此外，預(yù)防暴露紫外線照射引發(fā)的急性作用如曬斑以及曬斑細胞的形成、皮膚DNA損傷以及免疫抑制等已經(jīng)證明與預(yù)防暴露紫外輻照引發(fā)的慢性作用如光老化作用具有相同效果。但是，一項全面評價的結(jié)果卻未能證明防曬劑能夠有效預(yù)防惡性黑色素瘤的發(fā)生。

有關(guān)防曬劑成分引發(fā)不良反應(yīng)的報道呈上升趨勢，不良反應(yīng)包括過敏性接觸性皮炎、刺激性接觸性皮炎、光毒性反應(yīng)、光變態(tài)反應(yīng)、接觸性蕁麻疹甚至還有個別的嚴重過敏性反應(yīng)的病例。一項在澳大利亞完成的研究表明，多達19%的個體都對防曬劑產(chǎn)生不良反應(yīng)。其中，大多數(shù)不良反應(yīng)均是紫外線過濾劑或防曬劑基質(zhì)等成分引發(fā)人體的刺激反應(yīng)而非過敏反應(yīng)。目前尚不了解總?cè)丝谥袑Ψ罆駝┻^敏的患病率有多大，但是，最近完成的一項光斑貼試驗表明，對防曬劑過敏的數(shù)量不高。所以，盡管十多年里紫外線過濾劑的用量大增，光過敏反應(yīng)發(fā)生率依然極低。而且，作為光過敏原的大多數(shù)紫外線過濾劑如PABA、二甲基對氨基苯甲酸戊酯（amyl dimethyl PABA）和二苯甲酮-10（benzophenone-10，美克西酮，2-羥基-4-甲氧基-4'-甲基苯并苯酮）等現(xiàn)在已經(jīng)極少用于配制防曬劑了。1993年，制造商主動將異丙基二苯甲酰甲烷（isopropyl dibenzoylmethane）撤市。目前，benzophenone-3是最普通的接觸性光過敏原，它作為一種UVA過濾劑依然應(yīng)用很廣。據(jù)現(xiàn)在掌握的資料，其它UVA過濾劑如avobenzone (Parsol 1789)和二苯甲酮-4[benzophenone-4，(sulisobenzone舒利苯酮)，2-羥基-4-甲氧基-5-磺酸二苯甲酮]以及UVB過濾劑如3-(4-甲基苯亞甲基)樟腦（methylbenzylidene camphor）, 對甲氧基肉桂酸異辛酯和苯基苯并咪唑磺酸（ensulizole）等極少誘發(fā)接觸性過敏反應(yīng)或光過敏反應(yīng)。但是，現(xiàn)在沒有任何證據(jù)證明過敏反應(yīng)是一種常見的臨床難題。盡管如此，患有光照性皮膚病如多形性日光疹和慢性光化性皮炎的病人發(fā)展成為光變應(yīng)性的風(fēng)險增高。

有學(xué)者回顧了有關(guān)防曬劑細胞毒性和光遺傳毒性的數(shù)項體內(nèi)和體外研究。體外研究表明，暴露于紫外輻射之后，防曬劑主要是PABA及其衍生物會與DNA直接或間接相互作用。人們對這種結(jié)果的擔(dān)憂尚未得到體內(nèi)試驗的證實。綜合體內(nèi)研究的試驗數(shù)據(jù)表明，防曬劑延遲了裸鼠光致癌作用，這些數(shù)據(jù)如果不是消除了至少也是減少了人們對防曬劑光致癌性的擔(dān)憂。但是，尚需完成更多的體內(nèi)或體外試驗以澄清免疫抑制、DNA修復(fù)以及遺傳突變的各種機制。

因為有越來越多的消費品添加了防曬劑，于是關(guān)于它們的長期安全性的問題就提到了議事日程。皮膚經(jīng)紫外線照射可以生成人體所需全部維生素D數(shù)量的90%。幾項研究表明，維生素D缺乏與結(jié)腸癌、乳腺癌和前列腺癌等多種癌癥有關(guān)聯(lián)，最近還發(fā)現(xiàn)與惡性黑素瘤有關(guān)。有學(xué)者指出，患黑素瘤的死亡率僅為患日光性彈性組織變性（solar elastosis）病以及無日光性彈性組織變性體征的高死亡率的一半，表明了黑素瘤可能與體內(nèi)維生素D濃度有關(guān)。該結(jié)果謹慎地詮釋了連續(xù)日光照射會提高患黑素瘤以及鱗狀上皮細胞癌（squamous cell carcinoma）風(fēng)險的原因。2004年，由于暴露于日光UVB輻照不充足以及從飲食和食品補充劑中攝入量過低等原因?qū)е碌木S生素D缺乏癥就使美國經(jīng)濟負擔(dān)高達400-560億美元。反之，由于過度紫外線輻照導(dǎo)致的經(jīng)濟負擔(dān)僅為60-70億美元。這些估測值尚需進一步研究證實。但是，臨床研究已經(jīng)證明了長期使用防曬劑對體內(nèi)維生素D濃度的影響甚微或根本沒有任何影響，也不會誘發(fā)骨質(zhì)疏松或繼發(fā)甲狀旁腺功能亢進。低劑量暴露于紫外線輻照是避免維生素D缺乏的必要措施。

人們還擔(dān)憂紫外線過濾劑會對內(nèi)分泌有影響。體外試驗表明，benzophenone-3（2-羥基-4-甲氧基二苯甲酮）, 原膜散酯（homosalate）, 4-甲基苯基亞甲基樟腦（4-methyl-benzylidene camphor）, 對甲氧基肉桂酸異辛酯和對二甲氨基苯甲酸異辛酯（octyl-dimethyl-PABA）等五種化合物會提高乳癌細胞增殖。反之，丁基甲氧基二苯甲?；淄椋╞utylmethoxydibenzoylmethane，阿伏苯宗，Parsol 1789，）則不具有此類活性?？诜?-甲基苯基亞甲基樟腦和對甲氧基肉桂酸異辛酯會提高未成熟Long-Evans大鼠子宮重量， benzophenone-3相對影響較小。未成熟無毛大鼠皮膚涂敷4-甲基苯基亞甲基樟腦后也會提高子宮重量。體外試驗表明，紫外線過濾劑benzophenone-3 和原膜散酯除了具有雌激素作用之外還具有抗雄性激素活性。由此得出結(jié)論，即每日涂敷防曬劑人體會產(chǎn)生雌激素樣作用。

人們對所使用的方法提出了質(zhì)疑。在動物試驗中，局部皮膚對紫外線過濾劑的暴露量遠遠超出了人體實際暴露量。此外，一項為期5天的有32人參與的臨床試驗中，每人每天全身涂敷含有benzophenone-3, 對甲氧基肉桂酸異辛酯和3-(4-甲基苯亞甲基)樟腦[3-(4-methylbenzilidene) Camphor]的紫外線過濾劑的防曬劑，結(jié)果表明身體的確吸收了紫外線過濾劑，但是對生殖激素水平根本沒有影響。所以，被測試的紫外線過濾劑具有的雌激素作用的生物相關(guān)性尚未確定，還需要進行長期研究。

二、臨床應(yīng)用建議

在預(yù)防皮膚癌的對策中，穿防曬服、戴遮陽帽將日光照射降到最低等方法肯定要比單純使用防曬劑更有效。要想提高防護效果，特別是炎炎夏日暴曬在正午陽光下或者熱帶地區(qū)日光暴露等無法避免時，穿衣服盡可能多的遮蓋皮膚表面以及按照正確的方法將防曬劑涂敷在暴露皮膚表面等等都是非常有效的防護措施。因為，日光防護特別是在西方國家至今依然不受重視，這當(dāng)然有社會以及文化等方面的原因，諸如認為曬太陽有利于身體健康以及沐浴在陽光里感覺心情舒暢等等，有必要指導(dǎo)這部分人群正確使用防曬劑的方法。迄今為止，涂敷大量防曬劑是發(fā)揮防曬劑功效的最重要的手段，其次是涂敷的均勻程度以及防曬劑的特定吸收波長。應(yīng)該在日光照射之前的15-30分鐘將有機防曬劑涂敷到身體暴露部位。游泳之前應(yīng)該涂敷防水防曬劑，為的是避免泳后使用毛巾擦干身體或由于出汗帶走部分防曬劑等原因還需再次涂敷補充防曬劑的麻煩。雖然高SPF（SPF>15）值防曬劑能夠更好的防護UVB，但是尚未完全證明還能進一步預(yù)防皮膚癌。全部數(shù)據(jù)已經(jīng)證明高SPF值防曬劑在預(yù)防皮膚癌方面優(yōu)于低SPF值的防曬劑。應(yīng)該使用具有充足防護UVA的廣譜防曬劑，但是還沒有一個我們大家都認可的準(zhǔn)確的界限。雖然如此，為了增加日光照射時間也不能濫用防曬劑。不建議生活在低日照國家如英國和北歐國家的人們一年四季每天都使用防曬劑，相反，每年的10月至轉(zhuǎn)年的3月期間應(yīng)該最好避免使用防曬劑。有證據(jù)顯示，在高日照地區(qū)如澳大利亞的昆士蘭以及美國的德克薩斯的人們常年涂敷防曬劑可預(yù)防皮膚癌和日光性彈性組織變性。

李宏編譯 編輯/胡迎春