細胞因子在老年性癡呆中醫藥治療中的研究現狀及思考

doi:10.3969/j.issn.1007-614x.2009.20.207

老年性癡呆(阿爾茨海默病，AD)在我國及西方國家已成為繼心臟病、腫瘤和腦血管病之后人類第4位死因。近年來許多研究資料表明，免疫炎癥機制在AD發生發展中起著至關重要的作用。

細胞因子與AD的相關性

細胞因子(CK)是一組主要由免疫活性細胞分泌的具有廣泛生物學活性的細胞調節蛋白，除其免疫調節等生理功能外，尚具有許多病理學作用。研究發現，白細胞介素(IL)家族(IL-1、IL-2、IL-4、IL-6、IL-8)、腫瘤壞死因子(TNF)及轉化生長因子(TGF)等細胞因子在AD病灶區大量表達，不僅與神經元變性過程密切相關，而且還刺激腦內細胞粘附因子、APOE4(載脂蛋白E4)、淀粉樣蛋白前體(APP)和β淀粉樣蛋白(Aβ)表達，增加ACT、α-2M、補體及C反應蛋白等急性期蛋白的產生，促進β-淀粉樣蛋白在AD腦內神經炎性斑中的沉積，在AD發病中起著重要作用。

AD發病時，IL素活性增強，可刺激補體、α1抗凝乳蛋白酶和α2微球蛋白的產生，這些物質參與老年斑(SP)的形成。有人認為，AD可能是中樞神經系統內免疫-活性細胞過度激活而導致的免疫炎癥反應。其病灶周圍存在大量激活的小膠質細胞和星性細胞，可產生大量補體、炎性細胞因子、急性期反應物等導致神經細胞損傷、破壞和死亡。但也有人認為，AD患者神經元的損害大多因機體對病原體的炎癥反應，而非因病原體本身所致。

白細胞介素-1β(IL-1β):IL-1β可以誘導活化的星形膠質細胞過度表達S10-0 β，它是AD中軸突斑塊形成的驅動因子，使營養不良的軸突過度生長，最終形成神經炎性斑塊;IL-1β誘導乙酰膽堿信使核糖核酸(AchE mRNA)和蛋白的表達，并增強AchE的活力，加劇AD腦內膽堿能系統功能障礙;IL-1β的基因多態性也與AD有關。

白細胞介素-6(IL-6):在AD患者的腦中，Aβ可以通過增加IL-6mRNA的表達而促進IL-6的合成和分泌，IL-6通過T、B淋巴細胞介導免疫反應，還可介導Tau蛋白過度磷酸化，形成神經元內纖維纏結(NFT)，在AD的發病中起重要作用。

腫瘤壞死因子-a(TNF-a):在AD病人，Aβ可以刺激膠質細胞產生TNF-a，TNF-a反過來可以促使Aβ沉積。TNF-a在腦中還可抑制膽堿乙?；傅幕钚?，增加膽堿酯酶的活性，導致中樞膽堿能神經元功能障礙。在小腦組織離體培養液中加入TNF-a可抑制少突膠質細胞生長和髓鞘的形成[1]。所以TNF-a可以通過多種途徑導致神經組織的損傷，在AD的發病中起著重要作用。AD患者血清及腦脊液中TNF-a水平也是升高的。由此可見，TNF-a也可以作為AD輔助診斷的一個指標。

神經生長因子(NGF):早期AD患者的NGF水平最低，隨著疾病的進展，其NGF水平逐漸升高與正常人群接近，其原因可能與AD晚期血腦屏障功能受損有關。而且評估了NGF水平與癡呆發展的關系，血清NGF水平越低，則發展為AD的可能性越大。所以NGF有望成為AD早期診斷的一個指標。

轉化生長因子-β(TGF-β):參與炎癥反應，在腦中刺激星形膠質細胞和內皮細胞產生腫瘤壞死因子- a(TNF-a)和白細胞介-1(IL-1)，這2種炎癥介質可以促進Aβ在腦血管的沉積，加劇氧化應急反應和細胞毒性，在AD的發病中起到一定的作用。

另外，其他炎癥因子，如神經細胞粘附分子、巨噬細胞集落刺激因子等也參與AD的發病，這些細胞因子在AD患者血液中的濃度也是增高的。

細胞因子與AD中醫藥治療

中藥對AD調節作用與細胞因子的關系密切，在細胞因子水平的調節方面，白芍總苷、甘草多糖、西洋參莖葉總皂苷、人參皂苷、人參二醇組皂苷、人參三醇組皂苷及樹舌多糖可促進干擾素(IFN)的產生。人參三醇組皂苷、黃芪及其多糖、雷公藤紅素對IL-1、IL-2有一定的調節作用，人參三醇組皂苷還可以促進調節IL-1 mRNA、IL-2 mRNA、IL-3mRNA的轉錄。白芍總苷、白芍苷、白芍總苷去芍藥苷、丹參水提取物、牛膝及其多糖、枸杞子、茯苓、黃芪、潞黨參、白術、生地、人參、淫羊藿、巴戟天、西洋參等補益藥、活血化瘀藥及復方右歸飲等，在誘生、調節IL-1、IL-2、IL-3、IL-6、NF、IFN等方面有一定作用。王慧玲等通過對40例AD觀察發現益智健腦顆粒能顯著降低阿爾茨海默病患者腦脊液中的IL-1β、IL-6、TNF-α的含量[2]。王健等通過實驗研究結果發現調神方能下調AD模型大鼠血清中IL-1β、IL-6的含量，提示調神方可通過調整機體的免疫狀態、改善機體的炎癥反應而達到改善學習記憶的作用[3]。劉永琦等對老年性癡呆小鼠實驗研究，發現扶元補腦沖劑能顯著提高小鼠腦Ca2+-Mg2+ATP酶、Na+-K+ATP酶活性，降低腦Ca²⁺含量及血清IL-2、IL-6水平的過度升高，認為抑制腦組織鈣超載及調節機體免疫炎癥反應可能是扶元補腦沖劑防治老年性癡呆的作用機制之一[5]。方青等通過實驗觀察發現，，AD模型大鼠TNF-α，INF-γ，IL-2均呈顯著增高，黃連解毒湯可降低3種細胞因子含量、及炎癥小鼠TNF-α，IL-6水平[6]，提示黃連解毒湯對阿爾茨海默病的治療效應可能與抗炎、降低細胞因子、抑制免疫反應有一定關系。

展 望

隨著細胞因子在AD中作用機理研究的深入，中醫藥界試圖把它們作為藥效評價指標及微觀辨證依據，可從已往的具有調節細胞因子的中藥中選擇、研制新的細胞因子調節劑、拮抗劑、細胞因子轉化酶抑制劑;從阻斷和減少IL-1、IL-6、TNF-α等重要細胞因子的合成;拮抗IL-1、IL-6、TNF-α的受體，干擾IL-1β、TNF-α等細胞因子對APP實現轉錄調控的作用途徑等多個環節進行嘗試，為今后開發出治療AD的有效藥物提供新的、有價值的途徑。

參考文獻

1 秦新月，余剛，董維偉，等.TNFZA對離體培養的少突膠質細胞和髓鞘生長的影響.重慶醫學，2004，33(7):1061.

2 王慧玲，董克禮.益智健腦顆粒對阿爾茨海默病患者腦內促炎癥細胞因子的影響.湖南中醫藥大學學報，2008，4(28):54-56

3 王健，尹兆寶，等.調神方對老年性癡呆大鼠學習記憶和細胞因子調節的實驗研究.中國臨床康復，2002，4(6):964-967

4 劉永琦，等.扶元補腦沖劑對老年性癡呆鼠血清細胞因子含量及腦鈣平衡的影響.中國老年醫學雜志，2002，9(13):600-603

5 方青，等.黃連解毒湯對AD大鼠的治療作用及對細胞因子含量的影響.中國中藥雜志，2004，6(29):575-578.