中藥對腦缺血后Nogo-A、NgR、Rho-A 影響的研究概況

趙 蕾1 陶 雪1 顧力華2

1.云南中醫藥大學針灸推拿康復學院，云南 昆明 650500；2.云南中醫藥大學第三附屬醫院，云南 昆明 650011

缺血性腦血管病統稱腦缺血，是由于供應大腦血液血管的血流動力學發生改變或是完全(部分)閉塞所致腦組織變性、壞死而引起的一系列癥狀和體征[1]，約占全部腦血管疾病的70%[2]。腦缺血是缺血性腦卒中最主要的形式，是引起神經系統疾病的主要原因。腦梗死神經再生受多種因素的調節，包括：神經生長營養因子、神經生長抑制因子、膠質瘢痕等。目前尚無修復性治療缺血性腦疾病的方法，功能恢復非常有限，許多患者會遺留有大腦某些功能的永久性損害[3]。研究表明缺血性腦卒中后的功能恢復與神經再生存在聯系[4]，而神經再生受諸多因素的影響，其中Nogo-A，NgR，RhoA對神經再生起著抑制作用，使得新生的神經元難以替代壞死的神經元。然而中藥可以誘導中樞神經系統產生有利的微環境促進神經再生[5]，抑制Nogo-A的釋放，抑制Nogo-A和其受體(NgR)及Rho-A的表達，從而達到促進神經再生的作用。

1 Nogo-A、NgR、RhoA對神經再生的影響

腦缺血損傷后對神經再生起抑制作用的主要因素有軸突再生抑制因子，如勿動蛋白(Nogo-A)、髓鞘相關糖蛋白(Myelin-associated glycoprotein，MAG)和少突膠質細胞髓鞘糖蛋白(Oligodendrocyte-Myelin)，由少突膠質細胞產生，并通過Nogo受體和配對免疫球蛋白樣受體B共同的神經受體激活鳥苷三磷酸酶(gua nosine triphosphatase，GTPase)，使神經元胞內骨架調節因子Rho-A活性增加通過傳遞活化信號，激活下游重要的靶效應分子Rho激酶,導致神經元軸突生長錐(growth cone)崩解，抑制軸突再生[6]，而導致神經不能再生。

研究表明，Nogo蛋白是中樞神經系統髓鞘中具有抑制神經生長活性的物質[7]，是一種能抑制中樞神經受損后再生的基因；是一種已經被證實的髓鞘相關抑制因子。中樞神經損傷后Nogo釋放增加、表達增強，啟動神經元凋亡，導致神經元死亡[8]。由于啟動子和剪切方式不同，Nogo編碼種蛋白質為Nogo-A、Nogo-B和Nogo-C。然而Nogo-A是目前發現神經纖維再生抑制物質最為強烈的，可抑制損傷神經生長，特別是再生神經纖維的生長距離[9]。腦缺血后，Nogo-A和NgR的表達均增加[10-11]。由于Nogo-A和其受體(NgR)及Rho-A等抑制作用，從而使得中樞神經系統的神經元和軸突的再生重塑能力受到限制[12]。然而通過對Nogo-A和NgR的抑制，腦神經功能可得到一定程度的修復[13-14]。

2 中藥對Nogo-A、NgR、Rho-A影響

腦梗死引起的中樞神經損傷是神經功能康復的難點之一[15]。研究表明[16]，調控Nogo-A及其受體NgR可影響腦缺血的發展和結果。中藥治療缺血性腦中風歷史悠久，且有豐富的經驗和其獨特的優勢；是通過藥劑的相輔相成作用，一種多因素復合的治療，為再生神經提供更多、更合理的比例、更趨近神經生理需求的物質和因子，通過改善神經再生的微環境，進而有效提高神經修復效果[17]。

2.1 單味中藥

2.1.1 生地 生地通經脈，補虛弱，強腳膝，潤肌膚，且能活血化瘀。宋氏等[18]采用生地免煎顆粒溶液灌胃后，發現MCAO大鼠腦內Nogo-A和mRNA 的表達有所下調，單味生地有利于缺血性腦損傷后的神經再生。

2.1.2 天麻 天麻素在臨床上治療椎—基底動脈供血不足，能擴張腦血管、提高腦細胞抗缺氧能力、增加腦血流量、減少腦血管阻力引、保護神經的作用。吳氏等[19]采用電針結合天麻素干預局灶性腦缺血大鼠，發現缺血灶周圍區額葉皮質Nogo-A和NgR的表達降低，改善神經功能。李氏等[20]發現電針結合天麻素對缺血側海馬CA3區BDNF的表達有上調作用，對Nogo-A的表達有下調作用，對腦缺血后有關受損神經功能的恢復可能起到良性的調節作用。

2.1.3 紅景天 紅景天苷是中藥紅景天的提取物，具有活血化瘀通絡的作用。賴氏等[21]發現紅景天苷能夠降低MCAO模型大鼠神經功能損傷，增加Nissl陽性細胞數目，提高Neun的表達，具有神經保護作用，此作用是通過促進抗凋亡因子 Bcl-2 及神經營養因子 NGF、BDNF 的表達，下調軸突生長抑制因子 Nogo-A及其受體NgR的表達所實現，從而改善軸突生長的微環境。

2.1.4 三七 三七總皂苷對全腦或者半腦缺血性腦損傷的保護作用；對大腦皮質神經元的保護作用；對腦血流量的改善情況；對突觸或者血管內皮細胞中Ca2+濃度的影響；對興奮性氨基酸和特異性受體；對抗血小板聚集改善血小板功能等作用[22]。劉氏等[23]研究提示三七總皂苷對腦梗死后大鼠海馬CA1Nogo-A/NgR1/接頭蛋白(Rho-A)信號通路的上下游均有調節作用，可促進腦梗死損傷后海馬神經功能重塑。張氏[24]研究發現，三七總皂苷可以降低缺糖缺氧/再灌注受損細胞中NgR1 mRNA和蛋白的表達，并可能對NgR1下游RhoA和ROCA2的表達起到調控作用，促進了神經元軸突的再生和修復。王氏[25]在腦梗死后不同恢復時點口服三七三醇皂苷可下調Nogo-A蛋白、Nogo-A mRNA和NgRmRNA的表達；可以促進突觸結構的恢復即突觸的重塑、重建以及腦缺血后缺損神經功能的恢復。三七總皂苷以保護梗死區及梗死周邊區的神經細胞，下調梗死周邊區Nogo-A的表達。改善了缺血性損傷后大腦皮層梗死周圍區神經元的結構和功能，激發了梗死后軸突的再生和突觸的重塑[26]。

2.2 中藥復方 中藥復方在治療缺血性中風方面具有獨特的優勢，是在中醫整體觀及辨證論治的基礎上，按照中醫“君、臣、佐、使”的立法原則，選擇恰當的藥物，具有“多成分、多途徑、多靶點”的特點[27]。

張氏等[28]應用中藥髓復康干預MCAO大鼠，發現其可通過抑制腦缺血損傷區勿動蛋白(No Go-A)的表達，從而改善腦缺血損傷區軸突再生微環境，可能是其促進腦缺血損傷后軸突再生的機制之一。江氏等[29]觀察補腎生髓方和益氣活血方對大鼠腦缺血再灌注損傷后缺血半暗帶Nogo-A、OMgp、MAG表達的影響。益氣活血方與補腎生髓方均可促進大鼠腦缺血再灌注損傷后神經功能恢復，然而其作用機制可能與下調Nogo-A、OMgp、MAG的表達有關，研究表明在腦缺血再灌注早期，益氣活血方優于補腎生髓方，后期益氣活血方不比補腎生髓方有優勢。陸氏等[30]進一步運用蛋白印跡分析法(Western blot) 檢測候氏黑散對腦缺血大鼠Nogo-A、NgR及RhoA、Rock2蛋白表達的變化。發現候氏黑散通過風藥補藥聯合用藥可明顯下調內源性因子Rho-A、Rock-2的蛋白表達，從而抑制Rho-A、Rock-2信號通路的傳導，有助于神經纖維的修復和再生。周氏等[31]運用復健片對腦梗死模型運動功能及腦組織酪氨酸受體激酶B(trk-B)和勿動蛋白A(Nogo-A)表達影響，研究發現復健片可顯著增強trk-B并抑制Nogo-A的表達，從而改善神經再生微環境，促進腦梗死大鼠運動功能康復。

3 小結

綜上所述，中藥方劑治療疾病往往是多靶點、多環節起作用，發揮“多米諾骨牌”治療效應，均符合腦梗死發病的病理機制[32]。中藥通過對Nogo-A、NgR、Rho-A的調節，成為促進神經生長藥物研發的方向。但中藥治療缺血性腦損傷后神經再生多數是從單方面來論治，而腦梗死后神經再生是受多因素影響，僅僅從單方面進行探究，臨床療效是否會有所局限？中藥種類眾多、成分復雜，在治療神經再生方面蘊含著無限的可能。從多方探究中藥對神經再生的影響，或許會有進一步的發展。