心肌干細胞研究進展

關鍵詞 心肌干細胞 干細胞移植 基因表達調控

doi:10.3969/j.issn.1007-614x.2009.07.003

隨著干細胞研究的不斷發展，心肌干細胞(CSC)終于獲得成功分離和鑒定，對于探明心臟疾病發病機制等基礎研究具有重要意義，也為細胞心肌成形(CCM)治療心衰和心肌梗死等心臟疾病的臨床研究提供了理論依據。本文就心肌干細胞的調控機制、向心肌譜系的分化機制及在干細胞移植治療心臟疾病方面的進展進行簡要綜述。

心肌干細胞向心肌譜系的分化機制

干細胞如何從一個充滿各種可能性的通用細胞演變成從事特定工作的“專業”細胞，是干細胞研究的謎題。心肌干細胞是具備特異性心肌分化潛能的多能干細胞，在體內外特定誘導條件下，可直接向心肌、內皮和平滑肌等定向分化。心肌干細胞向心肌的分化受到多種因素的誘導和調控，目前已知細胞因子、激素、藥物、細胞間連接以及細胞內轉錄因子等都可參與調控CSC的心肌終末分化，明確CSC的生物學特性，探討CSC向心肌的終末分化與調控機制，將為臨床應用CSC治療心肌梗死提供可靠依據。本文簡要介紹microRNA(miRNA)和骨形態發生蛋白(BMP)在心肌干細胞向心肌譜系分化中的作用。

miRNA是一類19～25nt的具有調控功能的非編碼RNA，它們主要參與基因轉錄后水平的調控。這些miRNA在監控個體發育時相轉變及調控特定細胞增殖、分化進程中起著重要作用，目前發現胚胎干細胞和多種成體干細胞中均存在各自特異的miRNA，在干細胞定向分化和自我更新功能維持中起著重要的作用^［1］。最近，來自Gladstone心血管疾病研究所(GICD)的一個研究組確定了心臟發育的一個關鍵miRNA(miR-1)，該分子有助于早期胚胎階段的心臟祖細胞(干細胞)的決定，并且有助于維護末期胚胎階段中的心臟前體。另外，研究人員還證實miR-1能抑制δ配基(ligand Delta)，這種配基能夠與它的受體Notch結合，調節許多類型組織的發育，并且與心肌干細胞分化成肌肉細胞的過程有關^［2］。miR-1調節心臟細胞分化機制的闡明，將最終使人們能夠利用干細胞來治療心臟疾病。

骨形態發生蛋白(BMP)參與調節某些心臟轉錄因子的表達，對心肌干細胞的定向分化起重要作用。2002年，Monzen K等人通過 P19CL6成心肌細胞系研究了骨形態發生蛋白及其下游分子的作用，表明BMP對心肌分化是不可或缺的，還通過心臟轉錄因子 Csx/Nkx2-5和GATA-4誘導分化，在心肌細胞分化中具有關鍵作用^［3］。2005年，復旦大學上海醫學院譚玉珍等人也研究了BMP-2在骨髓源性心肌干細胞向心肌分化中的作用及其信號傳導機制，從SD大鼠骨髓中篩選骨髓源性心肌干細胞(MCSC)，用BMP-2誘導向心肌定向分化，結果顯示BMP-2通過BMP-2受體BMPRIA和BMPRII的介導作用誘導骨髓源性心肌干細胞(MCSC)分化為心肌細胞^［4］。BMP-2對心肌干細胞(CSCs)的分化，其信號通過受體激活并經Smads、p38MAPK和PI-3K等3條信號通路轉導，調節多種心肌轉錄因子的表達，細胞內的BMP-2信號途徑與其他信號途徑形成網絡，進而誘導CSCs的終末分化^［5］。

心肌干細胞移植治療心臟疾病

目前統計學資料表明，全球每年有1700萬人死于心血管疾病，美國和英國心源性死亡率仍然處于第一位，其中有一半以上死于急性心肌梗死。如何使壞死心肌或無功能心肌再生，一直是亟待科學家們攀登的高峰。近年來，細胞心肌成形術(CCM)研究為心衰和心梗患者帶來了福音，該方法是將體外純化、培養增殖的心肌細胞或非心肌細胞移植到受損心肌組織中替代纖維組織，以彌補心肌細胞數量的減少，也稱心臟細胞移植。2001年，紐約醫學院的Orlic等首次在《NATURE》上報道將骨髓干細胞移植到梗死小鼠心臟中，實驗結果提示局部釋放的骨髓細胞能重新產生心肌細胞，改善冠狀動脈疾病的預后^［6］。近年來，包括胚胎干細胞、骨骼肌干細胞、骨髓干細胞和周圍血干細胞等多種干細胞被應用于心肌再生的研究，為心肌梗死治療提供了嶄新的治療方法。心肌干細胞是心臟自身的多能干細胞，具備特異性心肌分化的潛能，可直接向心肌、內皮和平滑肌等定向分化，無疑在心臟組織的再生修復中具有重要的應用前景。Matsuura K等人根據心肌干細胞特有的蛋白質Sca-1，用酶從實驗鼠心臟細胞中間篩選出了干細胞，然后運用縮宮素進行培養，4周后，培養皿中出現了有規律地搏動的細胞，對這些細胞表面的蛋白質進行的研究證實，它們是心肌細胞^［7］。Wu SM等從病人心臟中提取了少量干細胞，經過實驗室培養后，將這些干細胞移植進入大鼠和小鼠受損的心臟組織中，最終可能會表現出良好的心臟修復能力，效果優于骨髓干細胞移植。Kattman SJ等人則發現來源于人類心臟組織的干細胞，注射到發生心臟病的小鼠心臟中時，發現它們能直接遷移到因心臟病發作受損的組織中，并且再生、改善了心臟泵血的能力^［8］。隨著干細胞技術的不斷進步和成熟，心肌干細胞移植將會給更多的心臟疾病患者帶來新生。

參考文獻

1 Ambros V，Bartel B，Bartel DP，et al.A uniform system for microRNA annotation.RNA，2003，9(3): 277-279.

2 Kwon C，Han Z，Olson EN，et al.MicroRNA1 influences cardiac differentiation in Drosophila and regulates Notch signaling.Proc Natl Acad Sci USA.2005，102(52):18986-18991.

3 Monzen K，Nagai R，Komuro I.A role for bone morphogenetic protein signaling in cardiomyocyte differentiation.Trends Cardiovasc Med.2002 ，12(6):263-269.

4 賀其志，譚玉珍，王海杰，等.骨形態發生蛋白-2在骨髓源性心肌干細胞向心肌分化中的作用.解剖學報，2005，36(5):498-502.

5 王新艷 譚玉珍.骨形態發生蛋白-2誘導心肌干細胞定向分化的信號轉導機制.醫學分子生物學雜志.2005，2(2):111-114.

6 Orlic D，Kajstura J，Chimenti S，et al.Bone marrow cells regenerate infarcted myocardium.Nature，2001，410(6829):701-705.

7 Matsuura K，Nagai T，Nishigaki N，et al.Adult cardiac Sca-1-positive cells differentiate into beating cardiomyocytes.J Biol Chem.2004，19，279(12):11384-11391.

8 Kattman SJ，Huber TL，Keller GM.Multipotent flk-1+ cardiovascular progenitor cells give rise to the cardiomyocyte，endothelial，and vascular smooth muscle lineages.Dev Cell.2006，11(5):723-732.