溶血磷脂酸與卵巢癌的分子機制

doi:10.3969/j.issn.1007-614x.2009.07.010

溶血磷脂酸(LPA)的功能逐漸受到重視，LPA與卵巢癌細胞的發(fā)生、發(fā)展、浸潤、轉(zhuǎn)移等密切相關(guān)，阻斷LPA的一系列級聯(lián)反應(yīng)有可能成為治療卵巢癌的新途徑^［1］。

LPA與卵巢癌的機制

LPA受體屬G蛋白偶聯(lián)受體家族，即內(nèi)皮分化基因(Edg)受體，分為3種，即LPA1(Edg2)、LPA2(Edg4)和LPA3(Edg7)，其相對分子量約(38～40)×103。Edg4和Edg7在卵巢癌細胞中高表達，在正常卵巢細胞、永生化的卵巢細胞不表達或低表達，因此Edg4和Edg7可能是卵巢癌的潛在標志物。Edg2在正常卵巢細胞、永生化的卵巢細胞中均穩(wěn)定表達，而在卵巢癌細胞的表達差異較大。過度表達的Edg2與LPA結(jié)合后促進卵巢癌的失巢凋亡，即細胞分離后會因彼此間失去接觸而死亡，是細胞凋亡的一種形式，故認為Edg2對卵巢癌生長和轉(zhuǎn)移起負性調(diào)節(jié)作用。

LPA主要通過LPA受體即G蛋白偶聯(lián)受體介導(dǎo)的多種信號通路發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)，目前研究發(fā)現(xiàn)LPA主要激活4條G蛋白介導(dǎo)的信號通路^［2］。其一是磷酸肌醇通路：通過與Gq的偶聯(lián)作用激活細胞內(nèi)磷脂酶C，使二磷酸磷脂酰肌醇分解產(chǎn)生三磷酸肌醇和二酰基甘油，前者引起鈣離子動員，后者使蛋白激酶C活化，產(chǎn)生相應(yīng)的磷酸化作用。其二是Gi蛋白抑制腺苷酸環(huán)化酶信號通路：LPA通過Gi蛋白抑制腺苷酸環(huán)化酶的活性，從而抑制cAMP的形成，cAMP升高可抑制細胞生長。其三：LPA通過Gi-Ras依賴的方法激活線粒體激活蛋白激酶激酶1(MEKK1)，MEKK1的活性對于LPA刺激的卵巢癌細胞的遷移是至關(guān)重要的。Gi-Ras-MEKK1信號通路通過促進成簇粘附激酶重新分配到癌灶上，來介導(dǎo)LPA刺激卵巢癌細胞遷移。其四是通過G12/13蛋白激活Rho信號通路：LPA可通過一種百日咳毒素非敏感的G12/13蛋白α亞基激活Rho，LPA主要通過Rho發(fā)揮細胞骨架重建、肌動蛋白應(yīng)力纖維構(gòu)建、細胞圓化等作用。LPA也可通過非蛋白介導(dǎo)的信號傳導(dǎo)過程發(fā)揮作用，在各種信號傳導(dǎo)途徑的基礎(chǔ)上，LPA起著調(diào)控細胞各項生理和病理活動的作用。

IL-6是一種自分泌的多功能糖蛋白，可以通過Jak/STAT，Ras/MAPK和PI3K-Akt信號通路觸發(fā)信號級聯(lián)。多種證據(jù)表明IL-6在卵巢癌的發(fā)生發(fā)展中起重要作用，而且體外實驗顯示卵巢癌上皮細胞持續(xù)產(chǎn)生IL-6，L-6R α表達及重組STAT3的激活也與卵巢癌細胞的增殖相關(guān)，血液及腹水中IL-6水平顯著升高且是一種重要的預(yù)后因子。而且，IL-6水平增高同時與紫杉醇的化療反應(yīng)差相關(guān)聯(lián)。表達IL-6的卵巢癌細胞也許可以阻止順鉑誘導(dǎo)的凋亡。而且，IL-6表現(xiàn)增強的趨化活性和（或）化學(xué)激動活性和卵巢癌細胞的侵襲性。盡管IL-6在卵巢癌有致癌作用，但是IL-6對卵巢癌的調(diào)節(jié)機制還不清楚。Chou等研究卵巢癌組織中與IL-6的關(guān)系，Gi-介導(dǎo)激活PI3K-Akt/NF-κB是LPA誘導(dǎo)IL-6產(chǎn)生的主要信號通路，發(fā)現(xiàn)LPA可以通過MT1-MMP介導(dǎo)活化MMP-2促進浸潤，也可促進IL-6表達，但在正常卵巢表面上皮細胞中不能增加IL-6的表達。

展 望

國內(nèi)外的研究表明：卵巢上皮癌以產(chǎn)生大量腹水及腹膜內(nèi)實性腫瘤生長迅速為特征。發(fā)病率逐年上升，缺乏早期診斷方法。卵巢癌患者的腹水中存在卵巢癌激活因子促進體內(nèi)及體外的腫瘤生長。LPA促進腹水激活卵巢癌細胞，激活血小板，導(dǎo)致LPA在腹水中濃度的增加。LPA是一種自然產(chǎn)生的磷脂通過與特異性G蛋白偶聯(lián)受體，LPA1/Edg-2， LPA2/ Edg-4和LPA3/Edg-7相互作用產(chǎn)生多種生物血活性。多種證據(jù)提示LPA信號系統(tǒng)包含在卵巢癌的啟動、增長及轉(zhuǎn)移中。LPA也許能通過直接增加cyclin D1的水平來增加卵巢癌細胞增殖，抑制卵巢癌細胞的凋亡，導(dǎo)致卵巢癌預(yù)后差。LPA也提高促進腫瘤生長的生長因子如VEGF和IL-8的水平。而且，在卵巢癌患者中，血清及腹水中IL-6水平顯著升高是一種重要的預(yù)后因素。

參考文獻

1 Donald R.Schwartz，Sharon L.R.Kardia，Kerby A.Shedden，et al.Gene Expression in Ovarian Cancer Reflects Both Morphology and Biological Behavior，Distinguishing Clear Cell from Other Poor-Prognosis Ovarian Carcinomas. cancer research August 15，2002，62:4722-4729.

2 Niesporek S，Denkert C，Weichert W，et al.Expression oflysophosphatidic acid acyltransferase beta (LPAAT-beta)in ovarian carcinoma: correlation with tumour grading and prognosis.Br J Cancer，2005，92(9):1729-1736.