老年2型糖尿病合并非酒精性脂肪肝患者游離脂肪酸與胰島素抵抗相關(guān)性研究

摘 要 目的:探討老年2型糖尿病合并非酒精性脂肪肝(NAFLD)患者游離脂肪酸與胰島素抵抗(IR)的相關(guān)性。方法:入選老年2型糖尿病合并非酒精性脂肪肝患者(A組)38例，老年2型糖尿病無非酒精性脂肪肝(B組)32例，健康老年人(C組)40例為研究對象。測定所有對象空腹血糖(FPG)、空腹胰島素(FINS)、空腹血甘油三酯(TG)、總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、糖化血紅蛋白(HBAIc)、空腹游離脂肪酸(FFA)，并檢查各組身高、體重、腰圍、臀圍，計(jì)算體重指數(shù)(BMI)、腰臀比(WHR)。用穩(wěn)態(tài)模型評估胰島素抵抗，Homa-IR=FBG×FINS/225。結(jié)果:老年2型糖尿病合并非酒精性脂肪肝組TG、TC、LDL-C、FFA、BMI、BWH、Homa-IR明顯高于其他各組(P值均<005)，將老年2型糖尿病并非酒精性脂肪肝組的FFA與Homa-IR、TC、TG、LDL-C、BMI、WHR作相關(guān)性分析。結(jié)果顯示，F(xiàn)FA與Homa-IR、TC、TG、LDL-C、BMI、WHR呈正相關(guān)(分別為r=0756，0843，0738，0819，0792、0725，P均<005)。結(jié)論:在老年2型糖尿病合并非酒精性脂肪肝組中，F(xiàn)FA水平升高與IR并存，二者存在明顯相關(guān)性，二者在糖尿病合并非酒精性脂肪肝的發(fā)生發(fā)展過程中具有重要意義。

關(guān)鍵詞 老年2型糖尿病 非酒精性脂肪肝 胰島素抵抗 游離脂肪酸

近年來研究表明，胰島素抵抗(insulin resistance)是老年2型糖尿病(T2DM)的主要發(fā)病機(jī)制，臨床研究顯示，老年T2DM伴NAFLD發(fā)病率高，顯示胰島素抵抗與NAFLD密切相關(guān)[1，9]。探討老年T2DM并NAFLD的發(fā)生機(jī)制對老年T2DM 的治療及血脂代謝異常、NAFLD等疾病的防治有重要意義。游離脂肪酸(free fatty acids)是細(xì)胞膜脂質(zhì)結(jié)構(gòu)和前列腺素合成的供體，也是人體重要的能源物質(zhì)之一。已有研究發(fā)現(xiàn)FFA與代謝性疾病之間有關(guān)聯(lián)，本研究旨在探討探討老年2型糖尿病合并非酒精性脂肪肝(NAFLD)患者游離脂肪酸與胰島素抵抗(IR)的相關(guān)性。

資料與方法

一般資料:選擇2006年8月～2008年9月在我院就診及查體的110例患者為研究對象，分以下三組:A組:老年T2DM并NAFLD組38例，男22例，女16例，年齡60～75歲，診斷符合1999年WHO糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)及2006年中華醫(yī)學(xué)會肝臟病學(xué)分會《非酒精性脂肪肝診療指南》的診斷標(biāo)準(zhǔn);B組:T2DM無NAFLD組32例，男18例，女14例，年齡61～74歲，診斷符合上述糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn);C組:健康對照組40例，男22例，女18例，年齡60～76歲，平均年齡，為同期健康查體人群，均無心肺疾病，血糖、血脂及其他生化指標(biāo)均正常。老年標(biāo)準(zhǔn)采用國內(nèi)通用標(biāo)準(zhǔn):>60歲為老年人，>60歲糖尿病即是老年糖尿病。各組均無飲酒史或僅有少量飲酒(每周飲酒量折合乙醇<40g)史，肝炎病毒標(biāo)志物為陰性，各組性別、年齡無顯著性差異，具有可比性。

標(biāo)本采集:所有患者和正常對照組禁食12小時(shí)后，于次日上午8點(diǎn)，由專人詢問病史，體格檢查包括量身高(Heights，HI)、體重(Weight，WI)、腰圍(Waist circumferce，W)、臀圍(Hip circumferce，H)、血壓(Blood pressure，BP)，抽取靜脈血6ml，所有標(biāo)本收集后統(tǒng)一測定。以上血壓、體重、腰圍及臀圍等指標(biāo)由專人測量。

檢測方法。血糖:葡萄糖氧化酶法;膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)，均采用酶比色法，試劑均由利德曼公司提供;游離脂肪酸(FFA):酶比色法，試劑由日本提供;胰島素:放射免疫法，試劑由中國某研究所提供;胰島素抵抗評估采用穩(wěn)態(tài)模型(Homa Model)公式評估方法，Homa-IR=FBG×FINS/225。

非酒精性脂肪肝的B超診斷:由專職資深醫(yī)師用日本產(chǎn)B超診斷儀進(jìn)行空腹肝臟超聲檢查。診斷標(biāo)準(zhǔn):①肝臟普遍增大，肝包膜光滑，肝實(shí)質(zhì)呈點(diǎn)狀高回聲，肝回聲強(qiáng)度大于腎回聲強(qiáng)度;②肝深部回聲衰減;③肝內(nèi)回聲血管顯示不清;上述3項(xiàng)中①項(xiàng)加②或③項(xiàng)中的任何1項(xiàng)，即可診斷非酒精性脂肪肝。

胰島素抵抗評估:胰島素抵抗(Homa-IR)=FBG×FINS/225。

統(tǒng)計(jì)方法:所有計(jì)量資料均用X±S表示，行正態(tài)性檢驗(yàn)，非正態(tài)數(shù)據(jù)進(jìn)行自然對數(shù)轉(zhuǎn)換，兩組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，阿昔莫司治療前后采用配對t檢驗(yàn)，所有統(tǒng)計(jì)分析用SPSS 160統(tǒng)計(jì)軟件包完成。

結(jié) 果

各組血脂、FFA及BMI結(jié)果比較:A組TC、TG、LDL-C、FFA、Homa-IR明顯高于B、C組(P值均<005)，B組TC、TG、LDL-C、FFA、Homa-IR明顯高C組(P值均<005)。見表1。

各組體格檢測結(jié)果:A組FBG、FINS、BMI、BWH、FINS、HbA1c、AST明顯高于C組，P<001，A組FINS、BMI、WHR、AST明顯高于B組，P<005，A組BMI、BWH、HbA1c略高于B組，差異無顯著性。見表2。

FFA與血脂、Homa-IR、BMI的相關(guān)性:將老年T2DM并NAFLD組的FFA與Homa-IR、血脂、BMI、WHR作相關(guān)性分析，結(jié)果FFA與Homa-IR、TC、TG、LDL-C、BMI呈正相關(guān)。見表3。

討 論

非酒精性脂肪肝(NAFLD)是遺傳-環(huán)境-代謝-應(yīng)激相關(guān)性肝臟疾病，以肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞脂肪變性和脂肪貯積為病理特征，是一種常見的彌漫性肝臟病變，與多種因素有關(guān)。胰島素可促進(jìn)脂肪合成，胰島素抵抗在NAFLD的形成過程中起重要作用。研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病患者的NAFLD患病率高于一般人群，整個(gè)人群中NAFLD的發(fā)病率為1%～9%，2型糖尿病患者中合并NAFLD者占21%～78%，老年2型糖尿病合并NAFLD的患病率尚不清楚。已有研究發(fā)現(xiàn)腹部脂肪組織是肝內(nèi)脂肪含量的重要預(yù)測因子，獨(dú)立于肥胖和皮下脂肪組織，中心性肥胖被認(rèn)為是NAFLD最重要的一個(gè)預(yù)測因子。腹部脂肪堆積促進(jìn)NAFLD的發(fā)生發(fā)展。本研究資料顯示老年T2DM合并NAFLD組的WHR高于老年T2DM無NAFLD組，表明老年T2DM中心性肥胖者更容易發(fā)生NAFLD，可能是由于腹內(nèi)脂肪分解形成的FFA更容易通過門靜脈系統(tǒng)進(jìn)入肝臟，作為底物合成脂肪。

肥胖、2型糖尿病、血脂異常是NAFLD最常見的危險(xiǎn)因素，近年來研究顯示了IR與FFA有密切關(guān)系。本研究旨在探討老年2型糖尿病合并NAFLD患者胰島素抵抗與FFA水平的關(guān)系，本研究中發(fā)現(xiàn)所有病例組TG、TC、FFA、Homa-IR水平均高于正常對照組，表明在老年T2DM合并NAFLD組(A組)及老年T2DM無NAFLD(B組)均存在明顯的高FFA血癥及高TG、TC血癥(P值均<005)，并且A組FFA、TG、TC明顯高于B組(P值<005)，A組Homa-IR明顯高于B組(P值<005)。FFA與TC、、TG、Homa-IR于作相關(guān)性分析，表明FFA與TC、、TG、Homa-IR呈明顯正相關(guān)。本研究表明FFA水平升高與老年T2DM合并NAFLD患者的IR及血脂紊亂并存，臨床研究發(fā)現(xiàn)老年T2DM合并NAFLD患者的臨床表現(xiàn)、病理生理改變比老年T2DM無NAFLD組嚴(yán)重，同時(shí)老年T2DM并NAFLD組FFA水平也高于老年T2DM無NAFLD，表明FFA水平在代謝性疾病的病情輕重判斷上具有重要意義。

FFA是TG的水解產(chǎn)物，在生理狀態(tài)下血FFA濃度處于較低的水平，病理性升高的FFA具有細(xì)胞和組織毒性，美國的Boden指出FFA是連接肥胖、IR、T2DM以及代謝綜合征其他成分的連接點(diǎn)。FFA升高可以干擾葡萄糖代謝的不同環(huán)節(jié)，在胰島素受體及受體后的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)方面發(fā)揮作用，抑制胰島素刺激的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)，F(xiàn)FA是引起IR的最主要非激素物質(zhì)之一。另外，IR也可導(dǎo)致FFA的水平升高，Tang等研究發(fā)現(xiàn)，磷酸二值酶3B基因(phosphodiesterase 3B，PDE3B)在脂肪組織表達(dá)的減少是FFA升高的一個(gè)主要原因，在生理?xiàng)l件下，PDE3B被胰島素激活后能減少脂肪組織中FFA的輸出，并增加肝臟的脂質(zhì)合成，在IR時(shí)該基因在脂肪組織中表達(dá)減少，進(jìn)而導(dǎo)致血中FFA水平升高。而高水平FFA也反作用于IR，使IR進(jìn)一步加重，導(dǎo)致疾病病情加重。

綜上所述，老年T2DM合并NAFLD患者中，F(xiàn)FA水平明顯高于老年T2DM無NAFLD及對照組，老年T2DM合并NAFLD患者存在明顯的高胰島素血癥，其Homa-IR明顯高于老年T2DM無NAFLD及對照組，表明老年T2DM合并NAFLD患者的FFA升高與IR并存，并存在明顯正相關(guān)，二者在疾病發(fā)生發(fā)展中具有重要的作用。

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