腦出血的超早期止血與早期抗凝血酶治療

關鍵詞：腦出血治療 止血 抗凝血酶

超早期止血治療

以往一般認為腦出血(ICH)患者顱內出血在幾分鐘內停止，患者第1天內的病情加重主要是血腫周圍水腫和占位效應所致的觀點。但近年來，很多學者觀察到ICH患者早期(特別在24小時內)常有血腫擴大，Qureshit等認為，血腫持續擴大是ICH最初3小時內神經功能惡化的主要原因，血腫的體積是判斷ICH預后的主要因素之一。葛峻嶺等薈萃1990～1998年國外4組文獻報道：ICH患者起病0～3小時、3～6小時、6～24小時進行CT檢查，發現血腫擴大者分別占18％～38％(平均24％，144/599)、8％～16％(平均11％，15/142)、2％～10％(平均5％，9/175)，血腫分別擴大81％、16％和7％，而24小時后血腫擴大非常罕見。6小時內進行腦血管造影可見30％～46％的患者存在對比劑外漏，不少學者推測實際發生率更高。亦有學者發現2周內出現原位血腫擴大者并不少見，如沈奕研究認為高血壓性腦出血24小時后仍有17％發生繼續出血。

超早期(3～4小時內)止血有可能改善預后，增加血腫清除術的安全性。因此如同腦梗死的溶栓治療一樣，ICH止血應爭分奪秒，應在出血后6小時內，最好3小時內止血。出血后6～24小時的患者如果存在血腫繼續增大以及繼續出血的危險因素，也宜止血治療。但24小時后止血一般無意義。同時要積極處理引起血腫擴大的易患因素(如調控血壓、血糖等)。理想的止血藥應具備以下條件：能增強凝血功能正常患者的止血功能；在內皮細胞破裂或血管損害的局部起作用；具有抗纖溶作用；起效快，半衰期短，無全身不良反應。可選的藥物有：6－氨基己酸、止血芳酸、抑肽酶、立止血和重組活化Ⅶ因子(rFVKa)等。

活化Ⅶ因子(FⅦa)是止血的天然起始因子，主要在損傷的血管和內皮細胞局部起作用，起效快，半衰期短(2.5小時)，無論對凝血功能異常或正常者rFⅦa都有促進受損血管止血作用。許多國家正在進行臨床試驗。Mayer等將CT診斷ICH的339例患者隨機分組，用rFⅦa治療243例，與安慰劑組(96例)比較，結果表明在ICH發病后4小時內用rFⅦa治療可限制血腫增大、降低病死率并改善90天時的功能轉歸。因此rFⅦa被認為是急性ICH內科治療中最有前途的藥物之一。

早期抗凝血酶治療

繼發性腦水腫對急性ICH后顱內壓增高至關重要，是預后不良的重要因素。ICH后6小時即可出現腦水腫，24小時～5天達高峰，完全消失需要4～6周的時間。ICH后12小時開始出現腦細胞凋亡，3天達到高峰，7天仍維持在較高水平，并持續達28天以上。新近研究表明，ICH后血凝塊產生大量的(260～360U/ml)凝固血，遠遠高于正常生理需要量的凝血酶在腦水腫形成和腦細胞凋亡中起著關鍵作用。小劑量(IU)凝血酶具有神經保護作用，不僅能促進血液凝固，還能通過凝血酶受體促進神經元、神經膠質細胞生長。大劑量(5u)時則可作為一種神經毒性介質作用于腦和脊髓的凝血酶結合位點，破壞血腦屏障，導致腦水腫和神經細胞凋亡。急性ICH后24小時內腦水腫主要是凝血酶對腦細胞的毒性作用所致，24小時后則是凝血酶破壞血腦屏障所致。大量凝血酶還能直接、協同血紅蛋白等毒性物質以及各種炎癥因子損傷神經細胞。各種損害最終導致腦細胞凋亡。

抗凝血酶治療ICH是近年研究的熱點之一。凝血酶抑制劑根據來源的不同可分為內源性和外源性兩種。生理條件下的凝血酶濃度主要通過內源性絲氨酸蛋白酶抑制劑來調節，包括抗凝血酶、肝素輔助因子Ⅱ等，外源性制劑包括水蛭素及其片斷、合成的雜環衍生物(如阿加曲斑、nalsagatran、inogatran等)。凝血酶抑制劑不同于tPA，不作用于纖溶系統，因此不會增加再出血發生率。

國內外學者證實，水蛭素及其片段可與凝血酶的活性中心形成高度穩定的非共價鍵化合物從而抑制凝血酶活性，腦出血24～72小時內給予水蛭素可以減輕凝血酶誘導的腦水腫和神經細胞凋亡。

阿加曲班是新近被美國FDA批準臨床應用的一種低分子直接型凝血酶抑制劑，屬L－精氨酸衍生物，與其他直接型凝血酶抑制劑相比：①與凝血酶的活性中心可逆性結合；②僅抑制凝血酶的催化位點；③分子量小，能有效抑制與血凝塊結合的凝血酶，阿加曲班抑制結合的凝血酶能力較低分子肝素高1000倍，并能有效抑制3小時纖維蛋白中的凝血酶活性和溶栓中的凝血酶活性。藥理學特點：出血風險低，很少伴有全身抗凝效應；起效非常迅速，可預測劑量反應；半衰期短，療效優于肝素和水蛭素。已有國外臨床試驗報道：用藥后腦水腫顯著減輕，預后改善，無臨床惡化，無血腫擴大，無嚴重不良反應。

Matsuoka等提出抗凝血酶治療的排除標準為：嚴重的糖尿病、嚴重的高血壓、腦梗死史、早期CT掃描顯示血腫較大并出現占位效應，以及腦出血前不久已進行抗凝和抗血小板治療。

抗凝血酶治療的時間窗及方法：由于ICH患者顱內出血大多數不是在幾分鐘內停止，24小時內常有血腫擴大，甚至24小時后仍有血腫擴大。部分急性ICH血腫擴大發生的時間與凝血酶毒性作用的時間部分重疊，所以早期抗凝血酶治療的適宜時間窗(特別是開始時間)尚待進一步研究。有學者提出：腦出血開始后至少6小時給予凝血酶抑制劑，采用這種方法最為安全，不追求防止腦出血后早期腦水腫，盡管臨床研究己顯示凝血酶原轉化為凝血酶超越2～7小時。因長時間的、逐漸的凝血酶產生和從血腫延遲釋放，腦出血應用凝血酶抑制劑的時間窗較寬。Matsuoka等在臨床試驗中選擇的時間是：ICH后至少24小時重復CT掃描，排除任何程度的血腫增大后開始抗凝血酶治療。方案是靜脈輸注阿加曲班2.5mg/小時，連續48小時，隨后輸注10mg(3小時以上)，2次/日，共5天。

總之，早期抗凝血酶治療對ICH有重要意義。隨著循證醫學方法對其安全性、有效性以及最適劑量、給藥時間窗、給藥方法等研究的深入，抗凝血酶治療可能會成為治療ICH最有效的方法之一。

中醫中藥：中醫界用水蛭和水蛭提取物(即水蛭素)及其他活血化瘀藥治療急性ICH有效的報道較多。實驗室研究證實活血化瘀中藥對凝血有雙向調節作用，可改善微循環、降低血黏度。從而改善出血性、血栓性疾病患者血液“濃、黏、聚”及其相關的病理機制。對急性腦血管病有阻止、減輕腦水腫，促進血凝塊的吸收及損傷組織的修復；改善血小板質量，加速止血的作用；對抗ICH后產生的多種毒性物質以及多種炎癥因子引起的神經細胞損傷。已有不少臨床報道活血化瘀法治療ICH能提高療效。但應用中藥活血化瘀藥治療腦出血的不良反應報道亦有，如報道水蛭治療ICH發生再出血。是由于水蛭本身引起，還是由于用藥時間窗、劑量或其他方法掌握不當所致，還需大量臨床研究。