NO:從污染氣體到“明星分子”

【編者按】自由基醫(yī)學(xué)是上個世紀(jì)六七十年代孕育、誕生的一門生命科學(xué)新學(xué)科。而后，發(fā)展迅速，現(xiàn)已成為基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)、臨床醫(yī)學(xué)和預(yù)防醫(yī)學(xué)不可或缺的重要組成部分，因為自由基在人體中既具有重要的生物功能，又幾乎與人類常見的重大疾病，如死亡率最高的心腦血管疾病、最兇險的癌癥等都密切相關(guān)，因而引起了人們的廣泛關(guān)注和濃厚興趣。各種大眾傳媒也時有關(guān)于“自由基”、“抗氧化劑”的宣傳報道。但都是星星點點、語焉不詳，有些甚至是錯誤的。為此，我們特請中華預(yù)防醫(yī)學(xué)會自由基專業(yè)委員會組織有關(guān)專家撰寫了系列文章，從不同角度介紹有關(guān)自由基醫(yī)學(xué)的知識，以饗讀者。

NO(一氧化氮)是氮氧化合物家族中的一員，它是由一個氧原子和一個氮原子組成的氣體分子，是一個既簡單又復(fù)雜、既有害又有益的分子。

NO：環(huán)境污染氣體分子

早在兩個世紀(jì)前，英國著名化學(xué)家H·戴維(1778-1829年)在研究笑氣(N20)時因誤吸過量的NO而險些喪命。因此，從一開始，NO便作為一種化學(xué)毒氣而給人們留下了深刻的印象。NO廣泛地含在燃煤廢氣、汽車尾氣等工業(yè)廢氣中。長期以來，人們一直是把它作為環(huán)境污染氣體來加以研究的。

對NO認(rèn)識的轉(zhuǎn)變發(fā)生在此后大約100年，這件事情還與諾貝爾獎的創(chuàng)立者A·諾貝爾(1833～1896年)有關(guān)。大家都知道，諾貝爾是瑞典一位才華橫溢的化學(xué)家、發(fā)明家和實業(yè)家，他一生擁有355項發(fā)明專利，其中最重要的一項發(fā)明就是炸藥硝化甘油。而在生產(chǎn)硝化甘油的過程中，人們注意到一個不同尋常的現(xiàn)象：度過周末的工人，周一剛上班就會普遍出現(xiàn)劇烈頭痛等癥狀，隨著上班天數(shù)的增加，癥狀會逐漸減輕乃至消失，如此周而復(fù)始。人們推測，這可能與接觸硝化甘油有關(guān)。因為硝化甘油是一種揮發(fā)性物質(zhì)，如被人吸入，可造成腦血管的擴張或收縮而引起搏動性頭痛。當(dāng)時，內(nèi)科醫(yī)生已發(fā)現(xiàn)小劑量的硝化甘油對治療心臟病很有效，但確切的機制尚不清楚。事有湊巧的是，諾貝爾本人當(dāng)時就患有嚴(yán)重的心臟病，但他卻拒絕醫(yī)生勸他服用硝化甘油的建議，他不相信自己發(fā)明的炸藥能治心臟病，并認(rèn)為這是對他“命運的諷刺”，結(jié)果心臟病最終奪去了他63歲的生命。不過，這卻激起了科學(xué)家們對硝化甘油研究的濃厚興趣，決心要揭開它治療心臟病的奧秘。

NO：機體內(nèi)重要的自由基分子

可是，研究過程并非一帆風(fēng)順，直到20世紀(jì)80年代，研究才有了突破性進展，原來硝化甘油治療心臟病的關(guān)鍵是NO自由基分子!

科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)，血管內(nèi)皮細胞中存在一種能使血管松弛的分子，稱為內(nèi)皮細胞舒張因子。它在生物體內(nèi)發(fā)揮信號傳遞的作用。進一步的研究證實，機體內(nèi)的NO自由基分子就是內(nèi)皮細胞舒張因子。當(dāng)心絞痛的患者服用硝化甘油后，會在體內(nèi)引起一連串的“多米諾效應(yīng)”：硝化甘油被機體吸收，進入血管后會轉(zhuǎn)化生成NO自由基，NO自由基是一個信號分子，它會刺激機體產(chǎn)生環(huán)磷酸鳥苷，而環(huán)磷酸鳥苷可使血管松弛和擴張，進而促進血流加快，使心臟供氧量增加，從而起到緩解心絞痛、降低血壓的效果。

此后的一系列研究證實，NO不僅在調(diào)節(jié)血管緊張度中發(fā)揮重要作用，而且還在機體的許多生理、生化過程中扮演重要角色。NO可保證血管系統(tǒng)泵血的正常進行，以維持血管和動脈壁的清潔和彈性，防止血小板凝聚而造成血栓；NO可減緩血管因炎癥反應(yīng)而形成的動脈粥樣硬化斑塊在血管壁上的沉積，甚至可以使這些斑塊發(fā)生逆轉(zhuǎn)：NO可清除體內(nèi)的其他自由基，使心血管疾病引起的氧化應(yīng)激反應(yīng)降低到最低限度；NO在免疫系統(tǒng)中也發(fā)揮著重要的作用，不僅可通過白細胞抵御一系列細菌、真菌和支原體等病原體的侵襲，預(yù)防多種疾病的發(fā)生，而且NO還可以誘導(dǎo)癌細胞的死亡和凋亡，因而具有抗腫瘤的作用。現(xiàn)在，科學(xué)家們正在研究如何利用NO來抑制腫瘤細胞的生長，以達到治療惡性腫瘤的目的。此外，NO還是神經(jīng)傳導(dǎo)的遞質(zhì)，參與神經(jīng)信息傳導(dǎo)，它可使神經(jīng)元興奮，在學(xué)習(xí)和記憶中發(fā)揮重要作用。更為有趣的是，藥學(xué)家在研究一種治療心絞痛的新藥時，雖然對癥的效果并不理想，但卻意外地發(fā)現(xiàn)對陽痿的治療有奇效，原來NO也是引起陰莖勃起的化學(xué)信使，陰莖勃起組織內(nèi)的神經(jīng)細胞釋放NO可擴張血管而使陰莖勃起。這一發(fā)現(xiàn)立即被制藥商用來生產(chǎn)治療陽痿的新藥，這就是“偉哥”，很快就風(fēng)靡全球，而研究這一藥物的科學(xué)家LJ·伊格納羅就此贏得了“偉哥之父”的美譽，這真是失之東隅、收之桑榆的意外驚喜了。

實際上，人體在生物進化的過程中就建立了自身產(chǎn)生NO的機制。NO主要是由位于血管內(nèi)膜細胞層的內(nèi)皮細胞通過一氧化氮合成酶生成的。通常情況下，人體產(chǎn)生的NO足以維持機體的正常運行。只有當(dāng)機體因疾病、年老體衰、不良生活習(xí)慣、有害環(huán)境等原因使NO的產(chǎn)生機制出現(xiàn)了故障，NO的濃度不足以維持機體生理、生化過程的正常運行時。才需要從體外通過藥物的方式來補充NO的生成。當(dāng)然，人體內(nèi)產(chǎn)生NO的量都是維持人體生理、生化過程所需要的量，是極其微量的，雖呈現(xiàn)自由基的狀態(tài)，但是有益于健康的。只有當(dāng)NO的量遠遠超過人體生理、生化所需劑量時，才會成為有害的氣體分子。這又是一個由量變引起質(zhì)變的生動事例。

NO：至尊至貴的“明星分子”

上世紀(jì)八九十年代，由于發(fā)現(xiàn)了NO有這么多重要的生物功能，因而引起了科技界的廣泛重視和熱情追捧，掀起了研究NO的熱潮。

1992年，世界頂級的學(xué)術(shù)期刊《科學(xué)》(Sci—ence)評選NO為“年度分子”，也即年度最有價值的分子，因為NO被認(rèn)為是體內(nèi)最重要的分子，可謂是“明星分子”，其至尊至貴的地位得到了業(yè)內(nèi)科學(xué)家們的一致認(rèn)同。

1997年，美國創(chuàng)辦了以NO命名的學(xué)術(shù)期刊。接著，國際上還成立了NO學(xué)會。用一個化學(xué)分子的名稱來命名一個刊物和一個學(xué)會，這是科學(xué)界有史以來獨一無二的，由此也可想見NO在當(dāng)代生命科學(xué)領(lǐng)域至關(guān)重要的地位，以及科學(xué)家們對NO執(zhí)著和癡迷的程度。1998年10月12日，瑞典諾貝爾委員會宣布將本年度的諾貝爾生理學(xué)和醫(yī)學(xué)獎授予U·伊格納羅、RF·弗奇戈特和F·默拉德三位美國科學(xué)家，以表彰他們在發(fā)現(xiàn)和證明“一氧化氮(NO)是心血管系統(tǒng)的信號分子”中所做出的杰出貢獻，可謂名至實歸。這也引起了筆者的遐思：100年前諾貝爾拒絕服用硝化甘油而死于非命，100年后諾貝爾獎頒發(fā)給了揭示硝化甘油科學(xué)謎底的科學(xué)家，這似乎冥冥之中補償了諾貝爾生前的遺憾，我們只能驚嘆歷史的吊詭、事物的復(fù)雜和科學(xué)的神奇了!