抗哮喘藥物的臨床應用與展望

【摘要】哮喘是常見的慢性呼吸道疾病，哮喘是常見的慢性呼吸道疾病，近年來發病率、病死率均呈增高趨勢。哮喘主要特征為氣道高反應性(BHR)。藥物治療的主要目的是消除氣道基本炎癥病變，緩解氣體阻塞。

【關鍵詞】抗哮喘藥物;臨床應用與展望

【中圖分類號】R974【文獻標識碼】A【文章編號】1007-8517(2010)10-004-1

1抗哮喘藥物臨床應用現狀

治療哮喘的藥物主要包括抗膽堿能藥物、β2-受體激動劑、黃嘌呤類藥物、糖皮質激素、抗過敏性藥物、介質拮抗劑等。其中糖皮質激素具有抗炎和抗免疫作用，成為消除氣道慢性炎癥和降低氣道高反應的最佳藥物，吸入劑療效高，不良反應小，列為防治哮喘第1線藥物。

1.1抗膽堿能藥物這類藥物具有抗組織胺和阻抑膽堿受體，降低環磷鳥苷(cGMP)水平，舒張氣管平滑肌，減少氣道粘液分泌的作用，對緩解期哮喘、發作期哮喘和夜間哮喘均有較好的療效，但比β2-受體激動劑起效慢，最大作用強度較小，對周圍氣道較弱，對重癥哮喘作用較差，一般作為二線藥物支氣管擴張劑)。例如阿托品、異丙托溴銨(ipratropium bromide)、氧化托溴銨(oxitropium bromide)、甲硝阿托品(atropine methomitrate)。

1.2β2-受體激動劑β2-受體激動劑是目前最有效的支氣管擴張藥，通過激活平滑肌細胞腺苷酸環化酶促進cAMP合成，激活cAMP蛋白激酶，使一些功能蛋白質磷酸化，以及通過降低細胞內游離Ca2+等機制，舒張平滑肌，起效快，但缺乏抗炎作用，長期過量使用可造成氣管反應增多，出現致命性副作用。臨床應用沙丁胺醇、特布他林(terbutaline)、克侖特羅(clenbuterol)、妥洛特羅(tulobuterol)等短效、中效制劑、福莫特羅(formaoterol)、沙美特羅(salmeterol)長效吸入制劑。

1.3黃嘌呤類藥物黃嘌呤類藥物具有較弱的抗炎活性及非選擇性磷酸二酯酶(PDE)抑制作用，具有很強的腺苷受體拮抗活性，致使其有效治療指數很窄。茶堿類對夜間發作的哮喘患者有較好的療效。茶堿緩釋劑是目前最常用的支氣管解痙劑，是中度哮喘的首選藥物。正在臨床驗證的登布茶堿(denbufullin)是第一個有PDEIV選擇活性，而無明顯腺苷受體活性的黃嘌呤化合物。

1.4糖皮質激素糖皮質激素具有抗炎、抑制組織胺的釋放、抑制PDE的活性、阻斷兒茶酚胺等作用，在治療哮喘中起到十分重要的作用。試驗證明，長期糖皮質激素吸入療法可減少或根治哮喘發作，減少氣道反應和病死率;缺點是口服制劑不良反應嚴重，吸入劑病人依從性差。臨床應用吸入劑有丙酸倍氯米松(beclomethasone dipropionate)、布地奈德(budesonide)、氟尼縮松(flunisolide)、曲安西龍(triamcinolone)及氟替卡松(fluticasone，長效);口服劑有強的松、地塞米松、強的松龍;注射劑有甲潑尼龍、氫化可的松及琥珀酸氫化可的松等。

1.5抗過敏藥物這類藥物主要有色甘酸鈉和奈多羅米鈉(nedoeromil sodium)，用于因過敏原和運動引起的哮喘發作或季節性哮喘，多作為兒童平喘藥、預防用藥，是目前最有效的非類固醇性氣道抗炎藥物。同類產品還有酮替酚(ketotifen)、扎普司特(zaprinast)、曲尼司特(tranilast)等。

1.6介質拮抗劑及其他組胺、TXA2、白三烯、血小板活性因子(PAF)、前列腺素等介質，是參與哮喘的主要炎性介質，其拮抗劑有助于緩解和控制哮喘。目前抗組胺藥有特非那定、阿司米唑、西替利嗪(certirizine)、環氧酶抑制劑氟化洛芬(flurbiprofen)、苯醌類衍生物AA-2414(TXA2)、奧扎格雷(ozagrel，對血栓素合成酶抑制作用強)、PAF抑制劑銀杏苦內酯類、米索前列醇(misoprostol，PGE1拮抗劑，通過抑制環氧化酶-1(COX-1)和環氧化酶-2(COX-2)，主要用于預防和治療因NSAIDS引起的胃潰瘍和十二指腸潰瘍等。

鉀通道開放劑克羅卡林(cromakcalin)系新型抗哮喘藥，能擴張支氣管，又能抑制氣道活動亢進。美舒寧(磺酰類非甾體抗炎藥)通過許多機制包括選擇性的抑制前素的合成、抑制PDEⅣ、抑制PAF的合成、抑制組織胺從人嗜堿性粒細胞和肥大細胞的釋放控制哮喘。此外，臨床還在試用甲氨喋呤、秋水仙堿、羥基氯喹，α1-受體吸入劑、肝素吸入、金制劑，靜脈注射硫酸鎂或大劑量免疫球蛋白來緩解哮喘。

2抗哮喘藥物展望

2.1PEDⅣ抑制劑PDE能使cAMP和cGMP失活。PDE抑制劑使細胞內cAMP和cGMP含量增加，激活特異性蛋白級聯磷酸化，引發多種功能性反應。已確定的7種PDE同功酶中PDEⅣ受到特別關注。因為與哮喘密切相關的炎性細胞中PDEⅣ是主要的同功酶，其抑制劑能有效地減弱其活性。PDEⅣ抑制劑具有抑制介質釋放與平滑肌的舒張、抑制微血管滲漏、抑制炎性細胞蓄積、抑制支氣管的高反應性等作用，主要副作用是引起惡心、嘔吐。國外正在臨床試驗的PDEⅣ抑制劑有RP73401、LAS-31025、Way-PDA-641、SB 207499、CDP 840等。

2.2白介素拮抗劑IL-4、IL-5、IL-8對哮喘的炎癥起著重要作用。IL-8能趨化中性粒細胞、嗜酸性粒細胞、嗜堿性粒細胞、T淋巴細胞、單核細胞、腫瘤細胞到達炎癥部位，引起炎癥或變態反應。IL-4、IL-5也能促進炎癥的產生。因此，開發IL-8抑制劑、IL-8單克隆抗體、IL-5抑制劑、IL-4抑制劑會控制一些中度、重度哮喘，減少哮喘病情的加重。

2.3環孢素A(CsA)臨床試驗表明，一定劑量的CsA能夠調節哮喘發病的免疫應答，減輕其癥狀、減低氣道炎癥、減少激素用藥。

2.4吸入NO氣體裝置或釋放NO的藥物研究表明，哮喘發作時NO產生增多，過量NO產生的細胞毒性作用可能是哮喘癥狀加重的原因。因此，利用外源性NO提供舒張支氣管平滑肌的作用，是值得注意的新型治療手段。

開發新的藥物并非完全取代現有品種，而是更合理地使用有效藥物。Barnes NC指出未來藥物治療路線將可能如下:糖皮質激素吸入劑加β2-受體激動劑;白介素拮抗劑加β2-受體激動劑;5-脂氧酶加β2-受體激動劑;色甘酸鈉或奈多考米鈉加β2-受體激動劑;PDEⅣ抑制劑加β2-受體激動劑。