血管內(nèi)皮生長因子與腫瘤血管生成

【關(guān)鍵詞】血管內(nèi)皮生長因子;腫瘤血管;血管生成

【中圖分類號】R73-3【文獻(xiàn)標(biāo)識碼】A【文章編號】1007-8517(2010)10-075-2

前言

早在幾個世紀(jì)前，就有學(xué)者提出腫瘤可能是一個與脈管系統(tǒng)有密切關(guān)系的疾病。1787年，Johon Hunter就用血管生成一詞描述血管新生過程[1]。1863年，Virchow注意到惡性腫瘤組織中血管絕對數(shù)急劇增多[2]。20世紀(jì)初，Goldman就觀察到血管圍繞腫瘤生成現(xiàn)象[3]。1939年，Ide等發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞分泌促血管新生因子[4]。1945年，Algire等觀察到腫瘤血管與正常血管的差異[5]。1968年，Greenblatt和Shubik提出了腫瘤可產(chǎn)生彌漫性血管生成物質(zhì)的假設(shè)[3]。然而，直到1971年Folkman提出“腫瘤生長依賴于血管生成”的觀點之后[6]，血管生成研究才真正啟動并逐漸成為一個引人關(guān)注的研究熱點。

1腫瘤血管生成

腫瘤血管生成是指腫瘤細(xì)胞誘導(dǎo)的微血管生長及腫瘤中血液循環(huán)建立的過程。是一個動態(tài)的連續(xù)過程，但可分為腫瘤組織釋放血管生成因子、血管內(nèi)皮細(xì)胞(EC)在生成因子作用下出現(xiàn)形態(tài)學(xué)改變、EC和腫瘤細(xì)胞釋放蛋白酶降解毛細(xì)血管基底膜和周圍細(xì)胞外基質(zhì)、EC從毛細(xì)血管后微靜脈遷徙形成血管新芽、EC增殖和腫瘤微血管分化成型6個相對獨立的步驟[7]。

2腫瘤血管生成與血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)的關(guān)系

近年來陸續(xù)發(fā)現(xiàn)了許多血管生成因子和生成抑制因子。1996年Hanahan等人提出了“血管生成的開關(guān)平衡”假說，即血管生成因子和抑制因子共同調(diào)控血管形成，兩者的平衡維持血管的穩(wěn)定狀態(tài)。當(dāng)血管生成因子增加或抑制因子減少，則平衡被打破，導(dǎo)致腫瘤血管生成[8]。

目前發(fā)現(xiàn)的血管形成正負(fù)調(diào)節(jié)因子有40～50種，研究最為廣泛和深入的是VEGF，它在多種人類腫瘤中均過度表達(dá)，是腫瘤血管生成的主要調(diào)控者[9]。

3VEGF的結(jié)構(gòu)及特點

VEGF屬血小板衍生生長因子(PDGF)家族，其結(jié)構(gòu)與PDGF的а、β鏈氨基酸序列具有同源性，有8個相同半胱氨酸殘基，此為PDGF家族的標(biāo)志。現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)PDGF家族存在六種同源性蛋白，包括胎盤生長因子(PLGF)，VEGF-A，VEGF-B，VEGF-C，VEGF-D和口瘡病毒(VEGF-E)[10]。最近又發(fā)現(xiàn)PDGF家族的另一新成員-脊髓源性生長因子(SCDGF)。人 SCDGE 在體外對Th1 /Th2細(xì)胞表現(xiàn)出促有絲分裂活性，體內(nèi)可能在胚胎發(fā)育中對特殊類型的脊髓細(xì)胞有促有絲分裂的作用，但對血管內(nèi)皮細(xì)胞的作用尚無報道[11]。

VEGF-A即通常所稱的VEGF，是分子量為34～45KD的分泌性糖蛋白，序列高度保守，其單體以二硫鍵結(jié)合成二聚體才具有生物活性，等電點為8.5，耐酸及耐熱能力很強(qiáng)。人類VEGF基因定位于染色體6P2l.3，基因全長28kb，編碼區(qū)域約為14kb，由8個外顯子和7個內(nèi)含子交替構(gòu)成[10]。其中外顯子6和7在成熟的mRNA中既可存在也可丟失。VEGF存在6種mRNA剪接變異體，根據(jù)氨基酸長短依次命名為VEGF206、VEGF189、VEGF183、VEGF165、VEGF145及VEGF121 [12]。另外還有一種VEGF的mRNA經(jīng)特殊剪接后得到的片斷VEFG148，它缺少由外顯子6、7的末端和8編碼的殘基，生理作用尚待證實[13]。由于VEGF mRNA外顯子6編碼的一段堿性氨基酸對肝素有較高親和力，因此包含這段殘基的變異體(VEGF206，VEGF189，VEGF183及可能的VEGF145)由細(xì)胞產(chǎn)生后直接保留在細(xì)胞膜肝素樣分子(蛋白多糖)上，擴(kuò)散能力弱。而VEGF165、VEGF121這兩個可溶性的VEGF變異體擴(kuò)散能力強(qiáng)，容易到達(dá)靶細(xì)胞，具有最佳的生物利用度和生物潛能，因此與VEGF的生物學(xué)活性密切相關(guān)[12、14] 。

4VEGF的生物學(xué)作用

4.1促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞增殖。VEGF是一種特異的內(nèi)皮細(xì)胞有絲分裂原，體外促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞生長，體內(nèi)誘導(dǎo)血管發(fā)生[15]。VEGF選擇性地作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞膜上的兩種酪氨酸蛋白激酶受體VEGFR-1、VEGFR-2。一般認(rèn)為這兩種受體主要在血管內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)，有少數(shù)其它細(xì)胞如造血細(xì)胞、單核細(xì)胞和黑色素瘤細(xì)胞也能表達(dá)VEGFR-1或VEGFR-2，但只有內(nèi)皮細(xì)胞對VEGF有應(yīng)答反應(yīng)[16、17]。

4.2提高血管的通透性，促進(jìn)血管支持物的生成。VEGF是目前發(fā)現(xiàn)的最強(qiáng)烈的血管通透因子，相同濃度下作用強(qiáng)于組胺10000余倍[18]。主要作用于毛細(xì)血管后靜脈和小靜脈，以旁分泌方式作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞，使沿微靜脈和小靜脈分布的內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)囊泡(VVO)增加，形成有利于大分子滲透的通道，導(dǎo)致血管外纖維蛋白凝膠形成，提供內(nèi)皮細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞生長的基質(zhì)。VEGF還可上調(diào)尿激酶型纖溶酶原激活物(u-PA)和組織型纖溶酶原激活物(t-PA)以及纖溶酶原激活抑制因子(PAI-1)的表達(dá)，誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)蛋白水解酶、間質(zhì)膠原酶和組織因子，促使細(xì)胞外基質(zhì)降解，血管通透性增加[19]。

4.3抑制樹突細(xì)胞-重要的抗原遞呈細(xì)胞的成熟，使得腫瘤細(xì)胞在局部和循環(huán)中高VEGF環(huán)境下逃避免疫應(yīng)答[20]。

5結(jié)語

VEGF及其家族成員是近年來被認(rèn)為在調(diào)節(jié)腫瘤血管生成中起重要作用的因子，與血管生成和腫瘤細(xì)胞生長都密切相關(guān)，因而抑制腫瘤細(xì)胞分泌VEGF的生物活性對遏制腫瘤生長和轉(zhuǎn)移有重要意義。但要應(yīng)用于臨床還有許多問題尚未解決。首先血管形成受多種生長因子調(diào)控，VEGF不是唯一的調(diào)控因子，成纖維細(xì)胞生長因子、轉(zhuǎn)化生長因子、腫瘤壞死因子等也與血管生成有關(guān)。當(dāng)VEGF/VEGFR受到抑制時，其它生長因子會發(fā)揮代償作用，對單一因子的阻斷不足以抑制整個新血管生成的過程。其次抗腫瘤血管生成療法雖具有廣譜性、不易耐藥等優(yōu)點，但不能直接殺滅腫瘤細(xì)胞，有其局限性。因此，將抗血管生成治療、細(xì)胞毒治療或免疫治療等相結(jié)合，可能會產(chǎn)生較好的效果。

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