HIF-1α和 COX-2在非小細胞肺癌組織中的表達及臨床意義

鄧述愷,聶文軍,王長安

(1.瀘州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院呼吸內(nèi)科,四川瀘州 646000;2.青州市人民醫(yī)院腫瘤科,山東濰坊 262500;3.瀘州市第二人民醫(yī)院內(nèi)科,四川瀘州 646000）

HIF-1α和 COX-2在非小細胞肺癌組織中的表達及臨床意義

鄧述愷1,聶文軍2,王長安3

(1.瀘州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院呼吸內(nèi)科,四川瀘州 646000;2.青州市人民醫(yī)院腫瘤科,山東濰坊 262500;3.瀘州市第二人民醫(yī)院內(nèi)科,四川瀘州 646000）

目的檢測缺氧誘導(dǎo)因子-1α(HIF-1α）和環(huán)氧化酶-2(COX-2）在非小細胞肺癌(NSCLC）組織中的表達,并探討其表達意義。方法用免疫組化法檢測 30例NSCLC組織標本和 30例正常肺組織標本H IF-1α和 COX-2的表達水平。結(jié)果HIF-1α和 COX-2在 NSCLC組織中的表達明顯高于正常肺組織(P＜0.01）,但其表達與患者的臨床病理因素無關(guān)(P＞0.05）。在NSCLC組織中,H IF-1α和 COX-2的表達呈正相關(guān)(r=0.411,P＜0.05）。結(jié)論H IF-α和 COX-2均參與了 NSCLC的致癌過程;HIF-1α和 COX-2與NSCLC的進展、侵襲和轉(zhuǎn)移關(guān)系不大;HIF-1α與 COX-2可能共同促進 NSCLC的形成。

缺氧誘導(dǎo)因子 -1α;環(huán)氧化酶 -2;非小細胞肺癌

近年來,非小細胞肺癌(non-small cell lung carcinoma,NSCLC）的發(fā)病率呈逐漸上升趨勢,關(guān)于其發(fā)病原因及治療的研究也越來越多。本文應(yīng)用免疫組化法檢測了 30例 NSCLC組織標本及 30例正常肺組織標本中 HIF-1α和 COX-2的表達,探討兩者在 NSCLC和正常肺組織中的表達情況和相關(guān)性以及與臨床病理因素之間的關(guān)系,以期為 NSCLC的靶向治療提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 病例來源 30例 NSCLC和 30例正常肺組織標本均取自我院病理科。30例 NSCLC組織標本中,男性 18例,女性 12例;＜70歲 24例,≥70歲 6例;鱗癌15例 ,腺癌 15例 ;I～Ⅱ期 15例,Ⅲ ～Ⅳ期 15例;高 -中分化 24例,低分化 6例;吸煙者 18例,不吸煙者 12例。以上 30例 NSCLC患者術(shù)前未進行放療或化療。兩組年齡、性別等比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05）。

1.2 HIF-1α和 COX-2的檢測 HIF-1α和 COX-2的檢測均嚴格按試劑盒說明進行。HIF-1α兔抗人多克隆抗體和 COX-2兔抗人多克隆抗體分別購自北京博奧森生物公司和美國 ABZOOM公司;免疫組化試劑盒購自北京中杉金橋生物技術(shù)有限公司。

1.3 結(jié)果判斷 以細胞質(zhì)或細胞核內(nèi)出現(xiàn)棕黃色顆粒或棕黃色團塊為陽性細胞,參照 Handel等[1]的分級標準分為陰性(-）、弱陽性(+）、中度陽性(++）、強陽性(+++）4個等級,后 3種情況均稱為陽性。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理 采用 SPSS13.0統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計學(xué)分析,等級資料比較用秩和檢驗,等級相關(guān)性分析用Spearman等級相關(guān)法。檢驗水準 α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 HIF-1α、COX-2在 NSCLC和正常肺組織中的表達情況 HIF-1α、COX-2在 NSCLC組織中的陽性表達率分別為 80.00%和 96.67%,均高于正常肺組織中的6.67%和 26.67%(P＜0.01）。兩者的具體表達情況及陽性細胞形態(tài)詳見表 1、2,圖 1～6。

表 1 HIF-1α在 NSCLC和正常肺組織中的表達情況

表 2 COX-2在NSCLC和正常肺組織中的表達情況

2.2 HIF-1α、COX-2在 NSCLC組織中的表達與臨床病理因素的關(guān)系 HIF-1α、COX-2在 NSCLC組織中的表達與年齡、性別、組織分化程度、TNM分期及病理類型等臨床病理因素無關(guān)(P＞0.05）。詳見表 3、4。

2.3 HIF-1α與 COX-2的表達相關(guān)性 經(jīng) Spearman等級相關(guān)分析,HIF-1α與 COX-2在 NSCLC組織中的表達呈正相關(guān)(r=0.411,P＜0.05）。

3 討論

肺癌是嚴重危害人類健康和生命的惡性腫瘤,其發(fā)病機制仍不十分明確,80%左右的患者在就診時已屬中晚期,所以對肺癌的分子機制研究有著非常重要的現(xiàn)實意義。

HIF-1是由 α和 β亞單位構(gòu)成的異二聚體,其中HIF-1α受缺氧的調(diào)節(jié)[2-3]。在細胞缺氧時,細胞核中HIF-1α顯著增加,當其暴露于正常氧濃度時,高水平的 HIF-1α便很快降解。HIF-1α不僅調(diào)節(jié)眾多的下游基因以維持或促進腫瘤的血管形成和腫瘤的發(fā)展,而且可反饋接受腫瘤生長過程中所產(chǎn)生的因子或缺氧環(huán)境上調(diào)表達,如此形成惡性循環(huán)而促進腫瘤生長,調(diào)節(jié)腫瘤的生物學(xué)特性,腫瘤細胞快速生長所造成的缺氧環(huán)境也可誘導(dǎo) HIF-1α的表達[4]。

HIF-1α在肝癌、乳腺癌等多種腫瘤組織中表達并調(diào)節(jié)其生物學(xué)行為[5-6]。本研究結(jié)果顯示,NSCLC組織中的 HIF-1α陽性表達率高達 80.00%,這表明 HIF-1α在 NSCLC的發(fā)病中具有重要作用。本研究還發(fā)現(xiàn)HIF-1α與 NSCLC患者的年齡、性別、病理類型、TNM分期、組織分化程度無關(guān)。

表 3 H IF-1α在NLCLC組織中的表達與臨床病理因素的關(guān)系

表 4 COX-2在NSCLC組織中的表達與臨床病理因素的關(guān)系

COX-2是花生四烯酸代謝的限速酶,在正常組織中表達極少,當細胞接受各種刺激,如細胞因子、生長因子、癌基因及促腫瘤劑的誘導(dǎo)后迅速合成,參與腫瘤的發(fā)生發(fā)展。COX-2基因表達產(chǎn)物前列腺素 E2(PGE2）能夠促進凋亡抑制基因 Bcl-2的表達而抑制腫瘤細胞的凋亡,促進其發(fā)生發(fā)展[7]。COX-2及其抑制劑在腫瘤的化學(xué)預(yù)防與治療中具有潛在的應(yīng)用價值。本研究結(jié)果顯示,COX-2在 NSCLC組織中的表達明顯升高,提示 COX-2在 NSCLC的發(fā)生發(fā)展過程中起作用。本研究還發(fā)現(xiàn) COX-2的表達與 NSCLC患者的年齡、性別、病理類型、TNM分期、組織分化程度無關(guān),提示 COX-2對于 NSCLC惡性程度、治療效果和預(yù)后的判斷無明顯價值。

COX-2和 HIF-1α在腦膠質(zhì)瘤和乳腺癌組織中的表達呈正相關(guān),兩者共同作用于 VEGF,三者在腫瘤血管生成中可能起協(xié)同作用,共同促進腫瘤的惡性進程[8-9]。本研究證實了 NSCLC組織中 COX-2和 HIF-1α的表達也呈正相關(guān)。

總之,HIF-α和 COX-2均參與了 NSCLC的致癌過程;HIF-1α與 COX-2與 NSCLC的進展、侵襲和轉(zhuǎn)移關(guān)系不大;HIF-1α與 COX-2可能共同促進 NSCLC的形成。但兩者的具體作用形式和途徑尚需進一步研究。

[1] Handel ML,Mcmorrow LB,Gravallese EM,et al.Nuc lear factor-kappa B in rheumatoid synovium.Localization of p50 and p65[J].Arthritis Rheum,1995,38(12）:1762-1770.

[2] 王魯建,孫麗梅.肺癌組織中 Cox-2和 Bcl-2蛋白的相關(guān)性及對預(yù)后的影響[J].中國組織化學(xué)與細胞化學(xué)雜志,2007,16(3）:308-311.

[3] Birner P,Gatterbauer B,Oberhuber G,et al.Expression ofhypoxia-inducible factor-1 alpha in oligodendrogliomas:its impact on prognosis and on neoangiogenesis[J].Cancer,2001,92(1）:165-171.

[4] 馬雁彬,靳風爍,姚建忠,等.HIF-1a表達與膀胱癌生物學(xué)行為關(guān)系的研究[J].貴州醫(yī)藥,2003,27(5）:385-387.

[5] Giatromanolaki A,Harris AL.Tumour hypoxia,hypoxia signaling pathways and hypoxia inducible factor expression in human cancer[J].Anticancer Res,2001,21(6B）:4317-4324.

[6] Semenza GL.HIF-1:mediator of physiological and pathophysiological responses to hypoxia[J].JAppl Physiol,2000,88(4）:1474-1480.

[7] Papetti M,Herman IM.Mechanisms of normal and tumor-derived angiogenesis[J].Am JPhysiol Cell Physiol,2002,282(5）:C947-C 970.

[8] 饒婭敏,陳同鈺.HIF-1α、COX-2、VEGF與膠質(zhì)瘤[J].現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學(xué),2006,14(2）:145-147.

[9] 王洪遠,王剛平,王紹田,等.COX-2、TGF-β1和 HIF-1α表達與乳腺癌侵襲轉(zhuǎn)移的關(guān)系[J].臨床腫瘤學(xué)雜志,2008,13(5）:417-420.

The Expressions of HIF-1αand COX-2 in Non-Small Cell Lung Carcinoma and Its Clinical Significance

Deng Shukai1,Nie Wenjun2,Wang Changan3(1.Departmentof Respiratory Medicine,the Affiliated Hospital of Luzhou Medical College,Luzhou 646000,China;2.Department of Oncology,the People′s Hospital of Qingzhou City,Weifang 262500,China;3.Department of Internal Medicine,the Second People′s Hospital of Luzhou City,Luzhou 646000,China）

ObjectiveTo study the expressions and clinical significance ofhypoxia inducible factor-1alpha(HIF-1α）and cyclooxygenase-2(COX-2）in non-small cell lung cancer(NSCLC）.MethodsThe exp ressions of HIF-1αand COX-2 in 30 patientswith NSCLC and 30 cases with normal lung tissueswere detected by immunohistochemicalmethod.ResultsThe expressions of HIF-1αand COX-2 in the NSCLC tissues were significantly higher than those in normal lung tissues(P＜0.01）,but theirexpressionsmighthave nothing to do with the clinicopathological factors(P＞0.05）.In the NSCLC tissues,theexpressions of HIF-1αwere positively correlated with those of COX-2(r=0.411,P＜0.05）.ConclusionHIF-1αand COX-2are both probably involved in carcinogenic process of NSCLC;HIF-1αand COX-2have probably little to do with progress,invasion and metastases of NSCLC;HIF-1αand COX-2may promote the formation of NSCLC together.

hypoxia inducible factor-1 alpha;cyclooxygenase-2;non-small cell lung carcinoma

R 734.2;R 730.23

A

1673-5412(2010）05-0369-03

四川省衛(wèi)生廳基金項目(編號:080200）

鄧述愷(1968-）,男,教授,碩士生導(dǎo)師,主要從事肺癌的基礎(chǔ)與臨床研究。E-mail:dsk_lan@163.com

2010-09-08）