清開靈注射液不良反應分析

王志國,王丹巧,魏 峰

(1.中國中醫科學院醫學實驗中心,北京 100700;2.神威藥業有限公司,河北石家莊 051430)

清開靈注射液是國家中藥保護的純中藥復方制劑,由黃芩苷、板藍根、金銀花、梔子、水牛角、珍珠母、膽酸、豬去氧膽酸等 8種中藥及化合物組成,包含了植物藥、動物藥和化合物,具有清熱解毒、化痰通絡、醒腦開竅等功能,主要作用于腦、肝、心、肺等器官,臨床用于治療熱病神昏、中風偏癱、乙型肝炎以及其他急慢性肝炎、上呼吸道感染、肺炎、腦血管病等。在治療急重病癥中發揮了重要作用,更因其具有作用廣泛、療效突出、使用方便等優點而深受廣大醫患的歡迎。但隨著清開靈注射液臨床應用日益廣泛,有關其不良反應(adverse drug reaction,ADR)的報告亦相繼增多;其 ADR的多發性、普遍性、不可預知性及臨床癥狀多樣性等也愈發突出:輕者出現一般過敏反應,重者引起過敏性休克甚至死亡。

在現存的中藥注射劑中,清開靈注射液的活性成分最為復雜,最能體現中醫方劑配伍理論;其生產過程既有自己特點(水解、中和等),又涵蓋了一般中藥注射劑生產的主要環節(提取、精制、配液、滅菌、澄明度檢查等),充分體現了中藥注射劑現代制藥工業的特點。筆者通過文獻檢索,對其 ADR進行了文獻分析,為清開靈注射液的二次開發達到安全、有效、質優提供理論基礎。

1 資料來源與檢索方法

以“清開靈注射液”和“不良反應”與“清開靈注射液”和“過敏”為關鍵詞,通過 CHKD、萬方與維普數據庫檢索系統及人工查找,在 1989年 1月 ～2008年 12月期間國內公開發行的醫藥全文期刊進行檢索,查閱原始文獻,對有關清開靈注射液的 ADR逐一記錄,排除同一病例在不同期刊內重復報道,共計208篇報道,其中清開靈注射液的 ADR報道 315例,清開靈注射液 ADR的病例分析 745例,共 1060個病例。

2 結果

2.1 清開靈注射液 ADR的臨床表現

表1顯示,清開靈注射液 ADR的臨床表現主要以過敏反應為主,有典型的過敏反應等臨床表現特征,大多經停藥、抗過敏等對癥處理后癥狀消失,恢復正常。過敏反應表現為過敏性蕁麻疹、藥物性皮疹、全身過敏反應、上呼吸道過敏反應和過敏性哮喘、喉頭水腫、過敏性紫癜、剝脫性皮炎、大皰型藥疹、血管神經性水腫、眼部過敏等表現,嚴重的可發生過敏性休克,甚至過敏死亡;其中過敏性休克占全部病例的 8.96%,過敏性死亡占全部病例的1.42%。消化系統反應主要表現為惡心、嘔吐、腹瀉、便血;心血管系統反應表現為急性左心功能衰竭、心動過速、誘發洋地黃中毒;神經系統反應常見煩躁不安、亂語、幻覺等精神神經癥狀;疼痛包括頭痛、偏頭痛、肌痛;其他癥狀如球結膜剝脫樣水腫、腦梗死加重、低血鉀、四肢軟癱,膈肌痙攣也時有發生。

2.2 性別與年齡分布

表2顯示,在所有文獻報道中,性別及年齡均明確記錄的 315例中,男 166例,女 117例,性別及年齡不詳的有 32例。年齡最小 1.4歲,最大 87歲。

表1 清開靈注射液 ADR的臨床表現

表1 清開靈注射液 ADR的臨床表現

ADR 過敏反應 (休克 死亡)藥物熱 消化系統反應WBC減少神經系統反應急性腎功能衰竭急性肺水腫心血管系統反應膈肌痙攣 肌顫 疼痛 其他病例(1060) 704 (95 15) 32 282 22 18 2 4 6 1 2 4百分比(%) 66.41(8.96 1.42) 3.12 26.60 2.08 1.71 0.19 0.38 0.57 0.09 0.19 0.38

表2 清開靈注射液發生 ADR的年齡分布

2.3 清開靈注射液的使用劑量與 ADR的關系

表3顯示,文獻報道給藥途徑既有肌肉注射給藥,也有靜脈注射給藥。明確記載給藥劑量的有275例,其他病例的用藥劑量均為不詳。

表3 清開靈注射液發生ADR的劑量的關系

2.4 清開靈注射液發生 ADR與輸液滴速及發生時間的關系

表4顯示,文獻報道中明確記載給藥速度的有35例,明確記載 ADR發生時間的病例有 294例,其中 30min內發生 ADR的占 69.39%,而多次用藥引起 ADR的占 14.89%。

2.5 清開靈注射液 ADR與所用溶酶及既往過敏史的關系

表5顯示,文獻報道中明確記載有關過敏史的病例有 101例,其中 11例有過敏反應史,更多的文獻有關過敏反應史的信息記載不詳。靜脈注射給藥所用的溶酶既有用 0.9%氯化鈉,也有用 5%、10%和 25%葡萄糖的,更有把鹽水與葡萄糖合用的。

有過敏史者易發生較嚴重的 ADR,尤其是過敏性休克的發生率明顯高于無過敏史患者,這是由過敏性疾病的病理特點所決定的。所用溶酶既有藥品說明書(0.9%氯化鈉或、10%葡萄糖)推薦的,也有醫生憑用藥習慣(5%Glu、25%Glu、5%GS、10%GS)稀釋用的。

2.6 清開靈注射液發生 ADR的配伍用藥的關系

表6顯示,清開靈注射液與其他中藥注射液或注射用西藥配伍時,同時或先后應用可使藥液或在藥液進入體內后發生一系列化學變化,引起 ADR的發生。在所有文獻報道中,明確記載配伍用藥后發生過敏反應的有 73例。

表4 清開靈注射液發生ADR的滴速及發生時間的關系

表5 清開靈注射液ADR與所用的溶酶及既往過敏史的關系

表6 清開靈注射液發生ADR與配伍用藥的關系

3 清開靈注射液 ADR產生原因分析

3.1 藥物因素

3.1.1 清開靈注射液組分自身的藥理作用(毒性反應) 中藥注射劑發生 ADR頻率高的原因主要是由于中藥材所含的植物蛋白或有機質在人體內形成半抗原,半抗原與體內血漿蛋白結合成全抗原而引起。清開靈注射液發生 ADR,與其所含藥物的成分有關,如金銀花提取物中的綠原酸就是一種半抗原物質,更有人推測,水牛角的提取物質含有的大分子動物蛋白質具有完全抗原性,這些物質進入體內后,可能激發某些敏感抗體,產生抗原-抗體反應引起過敏;此外,板藍根對哺乳動物體細胞和生殖細胞均具有一定的遺傳毒性,作為梔子主要有效成分的梔子苷,大劑量具有明顯的肝毒性。高曉燕等對清開靈注射液引起 ADR的物質基礎進行了研究,結果表明,清開靈注射液及其各種中間體中的氨基酸大部分以游離型存在,有少量結合型氨基酸;并推測后者可能是清開靈注射液引起 ADR的物質基礎,應盡量減少含量。

3.1.2 清開靈注射液的質量問題 藥材質量穩定是生產質量穩定產品的前提,藥材質量不穩定將導致中藥注射劑的安全性和療效不穩定?！八幉暮?藥才好?！彼幉闹械幕瘜W成分種類和含量變化將影響以其為組成成分的產品的質量和安全性。清開靈注射液所用原料藥的產地、采收時間、炮制和貯藏的差異,不同廠家生產工藝不一,所用添加劑、增溶劑的不同等因素都會影響其安全性。這些因素均可導致不同廠家的產品質量不一致,甚至同一廠家不同批次產品之間的質量都有差異,最終造成 ADR產生。此外,有效成分在提取過程中雜質的殘留是造成 ADR的重要原因之一。清開靈注射液成分復雜,除有效成分外,尚含有一定量的未知的非定量成分,一些大分子雜質如鞣質、多肽、多糖等難以完全除去,它們既具有免疫原性,又具有免疫反應性,能夠刺激機體免疫系統,引起過敏反應。

3.2 患者因素

3.2.1 年齡、性別與 ADR關系 年齡、性別對藥物的吸收、分布、代謝、排泄是有影響的。一般來說,男性比女性更易發生 ADR,中藥注射劑 ADR的男女比例(1.51∶1)。清開靈注射液發生的 ADR呈正態分布,無性別選擇性,但 15歲 ～50歲年齡段,男性數目高于女性,有顯著的統計學差異。本研究發現,男性發生 ADR的幾率高于女性,男女之比為1.42∶1,以青壯年(21歲 ～59歲)發生 ADR的比例較高,主要是因為這部分人群占人口總數的比例較大;同時與青壯年的生理機能健全,免疫力較老人、青少年強有關。年齡 <20歲與 >60歲的 ADR患者共 120例(42.40%),少于青壯成年人。青少年正處于生長發育階段,肝腎功能及一些酶系統尚不成熟,對藥物的敏感性較高;老年人患有多種疾病,用藥機會高于其他人群,且病情復雜,一般存在多藥同用、重復服藥、長期服藥等實際問題。另外,老年人由于生理機能逐步衰退,各器官、系統功能亦逐漸衰弱,藥代動力學發生改變,對藥物代謝與耐受能力降低,ADR發生的幾率上升。因此,對青少及高齡人群使用清開靈注射液時需特別監護,實施個體化用藥。

3.2.2 特殊體質 在藥物引起的過敏反應患者中,多數有藥物過敏反應史。過敏性體質及遺傳特異性患者使用清開靈注射液時更易發生過敏反應,且 ADR程度較重。體質虛弱者如小兒、孕婦、老人、哺乳期婦女以及患有不同程度神經癥等患者,因其適應性比正常成年人差,較容易出現 ADR。對有藥物過敏史及體質虛弱患者,應用時要慎重:用藥前應仔細詢問既往史、用藥史、過敏史和基本生理狀況等,以制定合理給藥計劃和護理措施。

3.3 醫生因素

3.3.1 中藥西用,忽略辨證施治 臨床使用中藥的核心理論是辨證施治,即按照中醫理論辨證用藥:根據疾病證候,正確診斷,制定合理的治療法則、處方和用藥。清開靈為純中藥復方制劑,理應在中醫理論指導下辨證應用,才能更好地發揮其應有的療效。但臨床很多醫生把清開靈當作抗菌、抗病毒、退熱、開竅醒神藥,僅憑現代藥理研究,對一些感染、發熱、中風病人不加辨證地使用,或僅見部分適應癥就使用。目前有“發熱用清開靈針”的說法,將中醫的熱性病證與西醫的感染性炎癥劃等號,從而導致清開靈注射液的 ADR增多。故臨床應用必須遵循辨證論治原則,注意中醫藥相關的診療理論,用藥時要綜合疾病的臨床表現,從整體上掌握疾病發生、發展規律,抓住疾病的本質,勿使藥證相符,嚴防中藥西用。

3.3.2 清開靈注射液的劑量、滴速與 ADR的關系 在常用劑量(20ml～40ml)范圍內,ADR發生率較高,這與清開靈注射液的使用頻次有密切關系。但就總體而言,各劑量之間 ADR發生率無顯著差異。低于常用劑量亦可發生 ADR,這與劑量以外的其他因素如患者體質因素、醫生用藥因素等有關;超常劑量的清開靈注射液 ADR的發生與稀釋度有一定關系(溶酶體積一定):藥物劑量越大,濃度越高,ADR越重。較大劑量的清開靈注射液快速進入體內易發生 ADR。

3.3.3 藥物相互作用與 ADR關系 合理的配伍用藥是保證安全有效的重要因素。多種藥物配伍應用,可能提高療效、節省靜滴時間,但配伍不當,藥物彼此之間發生反應,使 ADR發生率增高。清開靈注射液與其他藥物配伍使用發生 ADR,與以下因素有關:清開靈注射液既有黃芩苷、膽酸、豬去氧膽酸等化合物,也有板藍根、金銀花、梔子等植物藥的提取物,更有水牛角、珍珠母等動物藥,所含有效成分相當復雜;各組分之間的相互作用尚不完全清楚,其中一些成分易受酸堿度變化的影響出現溶解度下降或產生聚合物出現沉淀。清開靈注射液與其他中藥注射液或注射用西藥配伍時可發生一系列化學變化,易引起藥品的澄明度、PH值、有效成分含量發生變化,使注射液的色澤加深,進而發生少量沉淀,產生的微粒易形成致敏原;同時,由于藥物自身存在一定量的熱原、微粒,多種不超限量的藥物聯合應用就可導致熱原與微粒的迭加,其結果就達到限量或超過限量而發生 ADR。有關清開靈注射液配伍用藥的臨床及實驗數據尚不充足,具體合用的宜或不宜有待實驗的進一步驗證和臨床進一步觀察總結,以期制定出合理的用藥方案。

4 對策

為保證用藥安全,充分發揮清開靈注射液在急癥、重癥治療方面的特殊療效,迫切需要從安全性、有效性及質量標準等方面對清開靈注射液進行再評價,進而進行二次開發。

首先,改進和提高現有的臨床前過敏反應評價方法,提高過敏試驗的敏感性和準確性,建立新的更加敏感的動物模型和過敏原檢測技術,優化生產工藝,去除引起 ADR的物質基礎,制定更加完善、科學的質量標準;加強毒理學研究,尤其是配伍用藥后的毒理學、藥效學、藥動學的研究;應注意上市后的臨床再評價,加強對 ADR的監測,使清開靈注射液達到安全、有效、質優。其次,大力宣傳中藥注射劑的合理應用,加強醫療機構對清開靈注射液使用的管理和監督,提高臨床合理用藥水平和安全用藥意識。嚴格完善和規范清開靈注射液的藥品說明書內容,對可能引起的毒副作用、配伍禁忌均詳細說明。臨床應在中醫理論的指導下,辨證論治,辨證使用,綜合考慮患者的年齡、性別、體質等因素,熟悉藥物的ADR、相互作用、溶媒選擇等相關注意事項,采用合理的配伍和使用方法,就一定能夠避免 ADR的發生,提高治療效果,降低 ADR的發生率。