胰腺腎素-血管緊張素系統與臨床疾病的相關性

黃麗 趙嚴 王興鵬

胰腺腎素-血管緊張素系統與臨床疾病的相關性

黃麗 趙嚴 王興鵬

傳統腎素-血管緊張素系統(renin-angiotensin system，RAS)被定義為循環相關系統，由血管緊張素原、腎素及血管緊張素轉換酶、血管緊張素Ⅱ及其受體等組成，主要參與調節血壓、水及電解質平衡。近年研究發現，機體許多器官及組織如心、腎、腦、肝、肺、生殖系統、神經系統、脈管系統及胰腺[1]等局部存在RAS。胰腺局部RAS受多種生理和病理因子活化，通過自分泌、旁分泌及細胞內分泌等途徑，在刺激胰腺細胞生長、分化、增殖，誘導細胞凋亡，產生活性氧，參與組織炎癥與纖維化及調節激素方面發揮重要作用[2]，并參與胰腺內、外分泌功能的調節及多種胰腺相關疾病，如胰腺炎、糖尿病等的發生、發展。

一、胰腺局部RAS

1977年，Hojima最早在狗胰腺組織中觀察到血管緊張素Ⅱ(angiotensin Ⅱ，AngⅡ)的合成，后來陸續在小鼠、大鼠胰腺中發現局部RAS的存在。1991年Chappell在胰腺腺泡細胞中檢測出了包括腎素、2型AngⅡ受體(AT2)、1型AngⅡ受體亞型(AT1a、AT1b)在內的RAS 成員的mRNA 表達,還在胰腺AR42J細胞系中檢測到血管緊張素原和血管緊張素轉換酶，這是人類首次在同一個細胞系中檢測出全部RAS 成員[3]。晚近，Lam等[4]又證實了血管緊張素原和AT1亞型在人胰腺組織中的表達和定位，尤以胰島和胰腺導管顯著。

二、胰腺局部RAS系統生理功能及與臨床疾病相關性

1．急性胰腺炎(AP)：血液微循環障礙不僅可作為AP 始發因素，也在輕癥急性胰腺炎(MAP)向重癥急性胰腺炎(SAP)轉化過程中起著重要作用,而RAS激活是導致胰腺血液循環障礙的重要因素。AP時RAS系統激活,血漿中活性腎素含量升高,血清血管緊張素轉換酶活性升高,從而導致血漿AngⅡ濃度升高，且SAP較MAP血漿AngⅡ濃度升高更為顯著。Leung等[5]報道，實驗性AP老鼠的胰腺RAS成員，尤其是血管緊張素原、AT1a和AT2表達增加，進而影響AP發病時的病理變化。此外，有研究提示，胰腺RAS參與調節導管和腺泡細胞的分泌：胰腺RAS通過AT1受體調節導管細胞陰離子分泌，AngⅡ劑量依賴性地增加淀粉酶的分泌和1，3，4-三磷酸肌醇的生產，該效應可被洛沙坦(AT1受體拮抗劑)抑制，不能被CGP42112 (AT2受體拮抗劑)阻止[6]。近來，在離體老鼠胰腺腺泡中，發現AT1、AT2和血管緊張素原，且外源性AngⅡ可促進該細胞淀粉酶及脂肪酶的分泌[7]。故AP時AngⅡ增加也可促進淀粉酶及脂肪酶分泌，加重AP時的自身消化。

拮抗RAS可阻斷AP的炎癥反應及病理損傷。在老鼠急性梗阻性胰腺炎的模型中，AngⅡ可能通過AT1介導的還原型輔酶Ⅱ(NADPH)氧化依賴的NF-κB的激活，最終促進了胰腺炎進展過程中前炎癥反應。沙拉新(非特異性的AT1、AT2受體拮抗劑)可改善AP所致的損傷[8]，可能是通過抑制氧自由基激活RAS；洛沙坦(AT1、AT2拮抗劑)可減少胰腺炎所致氧化應激，可能是通過改善胰腺微循環，減少AT1介導的還原型輔酶Ⅱ氧化依賴的氧自由基的產生[9]。

2．慢性胰腺炎(CP)：CP系指胰腺反復性或持續性炎性病變導致的胰腺實質進行性纖維化。胰腺星狀細胞(PSCs)是參與胰腺纖維化發生的主要效應細胞。CP時亦存在胰腺局部組織RAS激活，且有研究顯示，血管緊張素轉化酶抑制劑(angiotension converting enzyme inhibitors,ACEI)可能通過抑制PSC活化減弱慢性胰腺炎所致的炎癥損傷及纖維化。

張汝玲等[10]應用AT1 拮抗劑洛沙坦干預大鼠實驗性胰腺纖維化，發現洛沙坦可明顯改善三硝基苯磺酸誘導的大鼠胰腺炎癥反應及纖維化形成,降低胰腺組織炎癥細胞浸潤、腺泡細胞壞死及纖維化程度,并且能降低血清淀粉酶水平，下調AT1 mRNA和蛋白的表達，而且,隨治療時間的延長其抗纖維化作用越明顯。魯臨等[11]也報道，新鮮分離的PSCs不表達AT1和AT2,培養活化的PSCs僅表達AT1而不表達AT2,表明AT1為活化的PSCs惟一的AngⅡ受體，AngⅡ僅通過活化PSCs的AT1介導胰腺纖維化。Chan等[12]報道，在慢性缺氧致胰腺炎大鼠模型中，胰腺組織中血管緊張素原表達增加，AT1b和AT2選擇性上調，使胰腺微循環血管進一步收縮，加劇組織缺血缺氧。

ACEI在動物實驗中可有效減輕AP和CP時對胰腺組織的損傷，緩解胰腺纖維化，但其尚可引起藥物性胰腺炎，且SAP患者，常存在血容量不足，藥物對血壓的影響也需引起重視，所以，ACEI是否能應用于臨床有待進一步驗證。

3．胰腺腫瘤：在人胰腺癌細胞株AR42J細胞中，阻斷AT1會增加釩酸鹽抑制的酪氨酸磷酸酶活性[13]；AngⅡ可引起活化的胰島素受體磷酸化,且AT2拮抗劑PD123319和酪氨酸磷酸酶阻滯劑可以抵消該反應[14]。提示胰腺RAS通過不同血管緊張素受體亞型和多種信號轉導途徑平衡胰腺外分泌腺泡細胞生長。

Lan等[15]在人胰腺內分泌腫瘤中也觀察到了胰島細胞和胰腺導管細胞中血管緊張素原、AT1和AT2表達上調，而抑制ACE活性可以調節胰腺腫瘤細胞的有絲分裂和基因表達。

4．糖尿病：內分泌胰腺中也可檢測到有功能的局部RAS存在[16]。胰島血流不僅供應自身營養和氧氣，還傳遞外界信號如血糖來調節胰島素分泌、維持血糖平衡。同樣，流經胰島的血流也將其產生的激素，如生長抑素、前列腺素帶到循環系統中。因此，胰島血供對維持其功能很重要。

某些病理條件如缺氧、高血糖、高血脂、糖尿病、高體重、高血壓及胰腺局部炎性反應下胰腺局部RAS被異常激活，進而通過改變胰島血流動力、減少前胰島素生物合成、增加氧化應激、纖維化及胰島細胞凋亡等機制導致胰島功能失調。

給離體大鼠胰腺灌注ACEI依那普利，結果發現整個胰腺血流,尤其是胰島微循環的血流明顯增加，接著向該離體大鼠胰腺補充AngⅡ，引起血管明顯收縮，后者進一步引起葡萄糖刺激的胰島素分泌第一時相減少[17]，提示胰島較外分泌胰腺的微循環產生更多AngⅡ，血流更易受損，對ACEI更敏感，胰腺局部RAS 可能通過調節胰腺血流分布，進而影響胰島細胞胰島素的合成和釋放。亦有報道卡托普利和厄貝沙坦 ( AT1拮抗劑)可選擇性促進胰島血流、胰島素分泌和血糖耐受[18]。

AT2存在于胰島周邊，定位于分泌生長抑素的δ細胞， Wong等[19]研究顯示，AngⅡ劑量依賴地刺激RIN-14B細胞分泌生長抑素，AT2受體拮抗劑CGP42112能完全阻斷這一刺激效應。

與其他組織相比，胰島內在抗氧化能力較低，ACEI可通過抑制NADPH氧化酶誘導的氧化應激顯著減輕胰島纖維化、胰島內氧化應激、胰島細胞凋亡，進而減少胰島β細胞含量丟失，改善胰島素分泌，最終改善葡萄糖耐量，AT1和AT2受體可能均參與這些保護作用[20]。

但活化的胰腺局部RAS在多大程度上參與了胰島功能失調及糖尿病的發生、發展過程，目前還不清楚，深入研究將會為探討糖尿病的發病機制和治療提供新的思路。

三、展望

正常條件下，胰腺局部RAS 和存在于循環系統及其他組織器官的RAS一樣，具有多種重要的生理功能。但是，如果胰腺局部RAS 在某些病理條件下被異常激活，就會喪失對胰腺功能正常的生理調節作用，導致多種胰腺相關疾病，如急慢性胰腺炎、胰腺腫瘤、糖尿病的發生和發展，故胰腺組織局部RAS有望成為治療胰腺疾病新的方向和靶點。

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2009-04-15)

(本文編輯：屠振興)

10.3760/cma.j.issn.1674-1935.2010.01.024

201620 上海,上海交通大學醫學院附屬第一人民醫院松江南院消化科(黃麗、趙嚴、王興鵬)；同濟大學附屬第十人民醫院消化科(王興鵬)